定坤丹治疗子宫内膜薄型不孕的临床效果

金凤羽 阮祥燕* 秦 爽 许 新 杨 瑜 谷牧青 李妍秋 杜 娟 程姣姣 尹晓丹

(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科，北京 100026；2.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院中医科，北京 100026)

近年来，不孕不育的发病率不断攀升，已经成为继癌症、心血管疾病之后的第3大严重影响人类健康的疾病，发病率达8%～15%[1-2]。适当厚度的子宫内膜是获得成功妊娠的重要条件之一。若排卵日子宫内膜过薄而不能与卵泡发育同步，子宫内膜的容受性下降，最终将会影响临床妊娠率，是导致女性不孕的重要原因之一[3]。目前对于子宫内膜厚度的分界值尚未达成共识，很多学者[4-5]认为,在辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)中人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日或给予黄体支持当天,经阴道超声测定子宫内膜厚度<7 mm，妊娠率将会出现明显下降，因此将子宫内膜厚度低于7 mm定义为薄型子宫内膜。临床经验[6]证实子宫内膜过薄可以导致约2/3的人类胚胎着床失败，严重制约了临床妊娠率的进一步提高。因此如何改善子宫内膜过薄的状态，增加排卵期子宫内膜的厚度对于不孕的治疗有着非常重要的临床意义。

薄型子宫内膜的主要临床处理方案是雌激素补充治疗。大量基础研究和临床实践工作[7-9]证实，雌激素可以促进子宫内膜修复及增厚，从而可能改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。然而雌激素补充治疗并非对所有子宫内膜薄型不孕患者都有效，子宫内膜的厚度与雌激素的浓度也并非完全正相关。研究[10-11]数据显示，当雌二醇浓度超过一定水平时，子宫内膜厚度并不能随着雌激素浓度的提高而增加,甚至作用相反。因此，探求新型子宫内膜薄型不孕的治疗方案极为重要。我国传统医学在治疗子宫内膜过薄、月经量少、不孕等方面历史悠久，积累了丰富的临床经验，也显示出了独特的优势。本研究选取雌激素联合经典中成药物定坤丹，观察其对患者子宫内膜厚度以及妊娠结局等指标的影响，旨在为优化新型子宫内膜薄型不孕的治疗方案提供临床参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2018年至2021年就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的子宫内膜薄型不孕患者为研究对象，将其中符合入选标准的187例患者纳入研究。在保证组间基本特征匹配原则的基础上，利用计算机软件产生的随机数将符合本研究纳入标准的受试者按照1∶1随机分配到对照组或观察组，其中观察组94例，对照组93例。所有患者孕前检查肝功能、肾功能、血糖、血脂等指标均无明显异常。本研究已经通过首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会的批准(批件号：2018-KY-058-04)。

(1)入选标准：计划妊娠，年龄20～40岁的育龄期女性，同时符合不孕症及子宫内膜薄的诊断标准。充分知情并同意加入本项研究。不孕症诊断标准:有正常性生活，未经避孕1年未妊娠。子宫内膜薄诊断标准：月经周期第14～16天，黄体生成素(luteinizing hormone，LH) 峰值日或者最大卵泡径线≥18 mm 时监测排卵，测量子宫内膜厚度<7 mm，并且连续2 个月经周期排卵日子宫内膜厚度<7 mm。

(2)排除标准：不符合不孕症或没有生育要求者；患有卵巢功能早衰、卵巢囊肿及高泌乳素血症等其他生殖内分泌疾病者；肾上腺、甲状腺、胰岛等其他内分泌腺功能异常者。子宫解剖结构异常、输卵管不通、子宫内膜结核等以及丈夫精液异常者。

1.2 治疗方法

1)对照组：患者于月经第5天开始用戊酸雌二醇片2 mg/d。排卵后阴道超声测量子宫内膜厚度，如≥9 mm则停用雌二醇片，如<9 mm则继续应用，同时给予地屈孕酮10 mg/d，连服14 d后测定血清HCG>10 IU/L，停用雌二醇片，继续服用地屈孕酮至妊娠12周。

2)观察组：患者在对照组基础上，月经第5天加用定坤丹，每次10.8 g，每天2次，确认妊娠后停服，其余同对照组。所有入组患者于月经第8～10天开始隔日进行阴道B超监测卵泡发育，监测到优势卵泡(≥18 mm)消失当日为排卵日。对比两组之间排卵日子宫内膜厚度、排卵后7～8 d(黄体期)孕酮浓度及3个月临床累计妊娠率。

1.3 观察指标

入组前所有患者于月经5 d内抽血检测内分泌六项及前一周期排卵日子宫内膜厚度。在入组后均于月经第8～10天开始隔日进行阴道B超监测卵泡发育，监测到优势卵泡(≥18 mm)消失当日为排卵日。测定排卵日子宫内膜厚度；排卵后7～8 d测定黄体期血清孕酮(progesterone, P)浓度，连续3个周期。同时观察两组患者3个月内的累计妊娠率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较

观察组平均年龄(30.5±4.31)岁，排卵日平均子宫内膜厚度(0.561±0.084)cm，对照组平均年龄(30.6±3.96)岁，排卵日平均子宫内膜厚度(0.574±0.079)cm,两组之间差异均无统计学意义。所有患者于月经第2～4天测定体内基础内分泌，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH )、促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、 雌二醇(estradiol，E2)差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 研究对象的基本统计学特征Tab.1 Basic statistical characteristics of the subjects

2.2 两组患者治疗前后子宫内膜厚度比较

治疗后患者排卵期平均子宫内膜厚度明显增加，在3个周期的治疗过程中联合使用定坤丹治疗的观察组患者排卵期平均子宫内膜厚度明显高于单纯使用雌激素+地屈孕酮的对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。详见表2，图1。

表2 治疗后两组患者之间子宫内膜厚度及排卵7～8 d孕酮浓度Tab.2 Endometrium of two groups after treatment and progesterone levels between two groups after ovulation 7-8 days

图1 治疗前后排卵期子宫内膜厚度及卵泡直径Fig.1 Endometrium and follicle diameter during ovulation before and after treatments

2.3 两组患者黄体期孕酮浓度

在3个周期的治疗过程中，观察组患者黄体期(排卵后7～8 d)体内孕酮浓度明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，详见表2。

2.4 两组患者3个月累计妊娠情况

在3个周期的治疗结束后，观察组患者中共有28例成功妊娠，临床妊娠率为29.8%，而对照组患者中仅有15例成功妊娠，临床妊娠率为16.1%，观察组临床妊娠率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P=0.027)。详见表3。

表3 3个月后两组患者妊娠情况比较Tab.3 Pregnancy numbers between two groups after 3 months

3 讨论

对于不孕女性而言，子宫内膜过薄是导致不孕的常见原因之一，治疗手段以补充雌激素为主。正常女性子宫内膜的增殖依赖于雌激素的分泌，雌激素可以促进子宫内膜细胞有丝分裂，使子宫内膜中的血管、间质及腺体增生，从而达到修复子宫内膜，增加子宫内膜厚度的目的[12]。然而雌激素补充治疗并非对所有子宫内膜薄型不孕患者均有效，子宫内膜的厚度也并非与雌激素浓度呈完全正相关。研究[10]数据显示，当雌二醇浓度超过一定水平时，子宫内膜厚度并不能随着雌激素浓度的升高而增加。不仅如此，还有一部分患者不管在促排卵周期、自然周期或大剂量激素替代治疗周期中子宫内膜均呈低反应[13],远超过生理剂量雌激素的应用虽然解决了一部分患者子宫内膜过薄的问题[8]，但也存在不可忽略的风险如:卵泡期大量使用雌激素会抑制卵泡刺激素的生成,影响卵细胞的质量;同时应用大剂量雌激素增加血栓栓塞的风险。患者承担了大剂量雌激素补充的风险，却无法获得良好的临床结局。对于这部分患者需要寻求更多的有效治疗方案，增加子宫内膜厚度，提高临床妊娠率。

传统中医学认为肾为先天之本，主生殖。肾气-天癸-冲任-胞宫”轴是调控女性生殖活动的核心部分,“肾”作为主导环节与胞宫通过经络密切相联。各种原因引起的肾气不充,肾精不足,阴阳虚损，都可导致癸至却不充，临床上表现为子宫内膜过薄，月经过少、不孕，因此治疗女性不孕多予补肾活血大法。现代药理以及临床研究[14-16]证实补肾活血类方药可促进实验动物子宫腺体及血管增生,提高子宫动脉灌注、改善盆腔微循环,改善薄型子宫内膜的生长状态,提高容受性，提高薄型子宫内膜继发不孕的临床妊娠率。2018年周冬梅等[17]将定坤丹用到接受冻融胚胎移植的121个周期中，结果发现一定程度上可增加移植日E2的浓度和 B 型子宫内膜的比例。其他一些临床研究证实[18]定坤丹不仅可以明显改善月经量，并且患者的子宫内膜厚度明显增加，临床妊娠率提高。本研究显示，雌激素+地屈孕酮联合定坤丹治疗的患者不仅在排卵日平均子宫内膜厚度明显高于雌激素+地屈孕酮组，黄体期孕激素浓度也明显高于雌激素+地屈孕酮组。这不仅提示了定坤丹可以增加子宫内膜厚度，同时可以提高患者黄体功能，从多方面为胚胎顺利着床创造了有利条件，最终达到临床妊娠率提高的目的。