EGFR突变肺腺癌同侧乳腺转移1例

孔 辉，侯英勇

患者女性，52岁。无明显诱因出现咳嗽咳痰、痰中带血，伴胸痛1个月。胸部CT示右肺上叶见团块状软组织影，大小3.6 cm×3.0 cm，边缘见毛刺及胸膜牵拉；两侧肋骨、肩胛骨、胸骨体及部分腰椎骨质破坏；右侧乳腺有一肿块，大小2.4 cm×1.3 cm，右侧腋窝及纵隔内见肿大淋巴结。行右侧乳腺肿块穿刺活检，病理报告：(右侧乳腺)浸润性导管癌，Ⅲ级伴大汗腺化生。免疫表型：EMA、E-cadherin、CK和p63均(+)，p53(30%+)，ER(70%+)，HER-2(2+)，GATA3(+/-)，PR和GCDFP15均(-)，Ki-67增殖指数为20%。FISH检测示HER-2基因无扩增。患者为进一步诊治遂入住我院，结合原单位检查结果，予以多西他赛+替吉奥方案化疗。患者分别于第3次和第5次化疗后复检胸部CT，结果均提示右侧肺上叶肿块略缩小(大小3.3 cm×2.4 cm)，右侧腋窝及纵隔内仍可见肿大淋巴结影。在第6次化疗后，右侧肺上叶肿块较前稍增大(大小3.3 cm×2.8 cm)，右侧乳腺肿块较前增大。

病理检查眼观：外院乳腺穿刺组织切片。镜检：肿瘤细胞呈弥漫浸润性生长，细胞丰富，部分区呈实性片状，细胞体积大，胞质丰富嗜酸，核大，核仁明显(图1)。部分区呈乳头样，表面衬覆细胞异型明显，胞质丰富，细胞核大深染，核仁不明显(图2)。在肿瘤细胞间可见胶原化的间质及泡沫样组织细胞聚集(图3)。此外，肿瘤组织与周围正常乳腺组织之间分界截然，肿瘤边缘残存正常乳腺导管，未见原位病变。结合原单位免疫组化结果未能明确提示乳腺来源，而患者同时有右侧乳腺及右侧肺上叶占位，因此考虑肿瘤为转移源性不能除外。免疫表型：肿瘤细胞TTF-1及Napsin A弥漫阳性，GATA3胞质阳性(图4)，PAX8、Mammaglobin阴性。

图1 肿瘤细胞实性片状，细胞体积大，胞质丰富嗜酸，细胞核大，核仁明显 图2 肿瘤细胞乳头样，表面衬覆细胞异型明显，胞质丰富，细胞核大深染，核仁不明显 图3 肿瘤细胞间可见胶原化的间质及泡沫样组织细胞聚集 图4 肿瘤细胞GATA3胞质阳性，EnVision两步法

分子检测结果显示，EGFR基因第19号外显子存在缺失突变。

病理诊断：(右侧乳腺)浸润性癌，免疫组化标记TTF-1()，分子检测结果示EGFR基因第19号外显子存在缺失突变，结合影像学提示的肺部占位，考虑低分化肺腺癌转移。

讨论乳腺转移性肿瘤仅占乳腺全部恶性肿瘤的0.2%～2.7%[1-2]，乳腺组织富含纤维及脂肪等间质成分而相对缺少血供的结构特点及机体的激素水平是其他肿瘤较少转移至乳腺的重要原因[2-3]。乳腺转移性肿瘤中约30%来源于肺[4-5]，而肺腺癌在形态上与原发性乳腺癌难以鉴别，需借助免疫组化结果辅助诊断。因此，查询患者病史至关重要，尤其是会诊病例。

运用免疫组化进行鉴别诊断时应明确，首先，所检测的标志物特异性是相对的。研究显示，肺腺癌中GATA3、ER、CK20、CDX2及p63等上皮性标记均有一定程度的表达(2%～10%)[6]。其次，判读时还应注意标志物的着色部位。本例GATA3胞质阳性，与其在乳腺癌中经典的胞核阳性不同，具有提示意义。然而少部分肺腺癌也可呈GATA3胞核阳性。朴正华等[7]对152例乳腺癌及116例浸润性肺腺癌进行分析发现，3.4%肺腺癌中GATA3胞核阳性，特别是在肺黏液腺癌中阳性率偏高(16.7%)。Laurent等[8]对152例肺腺癌及207例三阴型乳腺癌进行分析发现，GATA3仅在TTF-1阴性的肺腺癌中表达，阳性率为2.1%。TTF-1及Napsin A在三阴型乳腺癌中几乎不表达。因此，在穿刺活检组织中，任何一种抗体均不能单独作为鉴别两者的依据，GATA3与TTF-1、Napsin A、ER及PR组合应用对于鉴别诊断有较好的辅助作用。ER经典表达定位于胞核，其在肺腺癌中也有胞核及胞质两种阳性模式[9]。最后，分子检测也能够辅助诊断并为治疗提供靶点。本例分子检测结果提示EGFR第19号外显子存在缺失突变，而EGFR是非小细胞肺癌的重要驱动基因，35%～45%的肺腺癌存在EGFR突变，另有5%～10%存在EGFR扩增，在无吸烟史的女性肺腺癌患者中，EGFR突变率可达50%以上[10]。反之，约6%的乳腺癌存在EGFR基因扩增，而EGFR基因突变的发生率低于5%[11]。

乳腺外肿瘤转移至乳腺可通过淋巴及血液转移。肺腺癌转移至乳腺时更多见于同侧，提示淋巴是其主要转移途径。肺腺癌发生同侧乳腺转移的最可能机制是首先发生壁层胸膜种植，继而侵犯胸壁淋巴管，并引流至同侧腋窝淋巴结，最后逆向转移至乳腺淋巴系统，累及乳腺[12]。患者表现为同侧胸腔积液和胸膜增厚、腋窝淋巴结肿大和同侧乳腺转移。本例初诊时胸部CT检查虽未见明显胸腔积液，但同侧腋窝及纵隔淋巴结均出现肿大，与上述研究结论相符。

胸膜种植继而侵犯胸壁淋巴管并引流至腋窝淋巴结是肺腺癌发生乳腺转移的重要途径，因此在治疗伴有胸膜转移或胸壁侵犯的肺腺癌患者时，应仔细检查并密切监测同侧腋窝淋巴结及乳腺，及时发现转移灶并对症处理。本例予以厄洛替尼+贝伐珠单抗靶向治疗，2个疗程后复查胸部CT示右上肺团片状影缩小(大小2.7 cm×1.5 cm)，纵隔内未见明显增大淋巴结影。随访至今，患者一般状况良好。