子宫颈中肾管腺癌1例并文献复习

闵 锐，李 楠,，曹锦涛，孙 帅

子宫颈中肾管腺癌(mesonephric adenocarcinoma, MNA)是女性生殖系统罕见的恶性肿瘤，起源于子宫颈侧壁间质深处的中肾管残余或中肾管增生。1962年，McGee报道了首例MNA[1]。本文回顾性分析1例MNA的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等，并复习相关文献，旨在提高临床和病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2012～2021年蚌埠医学院第一附属医院诊断的1例子宫颈MNA。所有医疗和病理记录由3位经验丰富的病理学专家重新查阅。本实验获得蚌埠医学院第一附属医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，行HE染色。免疫组化染色采用EnVision法，DAB显色，苏木精复染。所用一抗包括GATA3(L50-823)、PAX-8(MX062)、CD10(MX002)、p16(MX007)、Calretinin(MX027)、ER(SP1)、PR(MX009)、TTF-1(MX011)。所用抗体及试剂盒均为即用型，均购自福州迈新公司。KRAS基因检测采用荧光PCR法，所用试剂盒购自厦门艾德生物公司，实验步骤严格按试剂盒说明书进行，PCR仪器(型号ABI7500)购自Thermo Fisher科技公司。

2 结果

2.1 临床特征患者女性，49岁，因痛经进行性加重4年余、尿频1年余入院就诊。体检示：腹痛以及腹部包块。妇科检查示：子宫颈轻度糜烂，稍肥大，宫体不规则增大。彩超示：子宫增大，肌层区域见最大径为4.4 cm低回声多个，形态规则，边界清晰；内膜区见一大小1.9 cm×0.9 cm偏高回声区。宫腔镜检查示：宫腔增大，子宫内膜增厚，局部呈息肉状突起。临床诊断为子宫肌瘤、子宫内膜息肉。遂行腹腔镜下全子宫+双侧输卵管切除术。患者术后诊断为子宫颈MNA，浸润深度>1/2肌层；子宫平滑肌瘤及腺肌瘤、子宫内膜增生性息肉。

2.2 眼观子宫颈外观稍肥大，黏膜表面光滑伴轻度糜烂，其余未见特殊。

2.3 镜检镜下见肿瘤组织位于子宫颈间质深处，呈腺管样结构及肾小球样结构混合生长(图1、2)，结构异型，胞质缺乏糖原或黏液，部分核呈毛玻璃样，核分裂象少见。肿物周围可见良性中肾管残余，主要为腺管样结构，分化尚好，上皮细胞为非纤毛性单层立方或柱状细胞，部分为簇状或弥漫分布的扩张管状结构(图3)，内衬单层扁平或低立方上皮，腔内可查见均匀的嗜酸性物质。

图1 子宫颈中肾管腺癌的腺管状结构 图2 子宫颈中肾管腺癌的肾小球样结构 图3 高倍镜下腺管管壁为单层立方上皮，内可见红色嗜酸样组织，肿瘤组织旁可查见扩张的管状结构 图4 子宫颈中肾管腺癌中GATA3阳性，EnVision法 图5 子宫颈中肾管腺癌中PAX-8阳性，EnVision法 图6 子宫颈中肾管腺癌KRAS基因2号外显子p.G12A突变：A.内参基因；B.p.G12A(exon2)

2.4 免疫表型瘤细胞GATA3(图4)、PAX-8(图5)均阳性；Calretinin局灶阳性；Ki-67增殖指数<5%。CD10、p16、ER和PR均阴性。

2.5 分子改变荧光PCR法检测结果显示：本例存在KRAS基因2号外显子p.G12A突变(图6)。

2.6 治疗及随访患者术后15天行盆腔淋巴结引流区放疗，以及顺铂+多西他赛同步化疗2周期，期间又复至我院进行2次2周期化疗。患者随访至今，术后15个月未见复发，继续随访中。

3 讨论

在女性生殖系统的胚胎发育中，中肾管逐渐退化，苗勒管最终发育为输卵管和子宫。残存的中肾管最常见于子宫颈侧壁，也可见于阴道或子宫体侧壁、卵巢门、输卵管系膜。

MNA较罕见，1962年McGee[1]报道了首例MNA，目前为止国内外文献合计报道了68例。WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类将MNA归类于“adenocarcinoma HPV-independent mesonephric-tipe”中。

MNA好发于中老年女性，中位年龄为53.5岁，常见发病部位为子宫颈，可发生于阴道和膀胱[2]。目前多数学者支持其起源于宫颈侧壁间质深处的中肾管残余及中肾管增生组织，所以与常见的子宫颈鳞状细胞癌不同，内生浸润型MNA很少通过普通的子宫颈诊刮术发现，通常在子宫颈锥切标本或子宫切除术标本中发现[3]。成人中肾管残余的发生率为1%～22%，儿童高达40%，但是儿童良性中肾管残余的恶性转化率较低[4]。MNA常见临床症状为阴道不规则流血，患者多为绝经后阴道流血，也有患者表现为月经过多、下腹痛，本例患者特殊表现为尿频。MNA可呈息肉状外生性生长，深入子宫颈管口甚至阴道内，也可内生于子宫颈肌层深部，沿子宫颈管周浸润，浸润至子宫体下部及阴道壁。镜下MNA结构多样，包括管样、腺管样、乳头状、网状、肾小球状、性索状结构等。最常见的为腺管样结构，上皮细胞呈非纤毛性单层立方或低柱状，部分核呈毛玻璃样，腺腔内可查见均匀的嗜酸性物质。因形态多样，MNA易被误诊为苗勒管起源的肿瘤，乳头状和缝隙状排列类似于浆液性癌；腺体状或导管状排列类似于子宫内膜样癌；若活检标本有限，行组织学检查时出现透明细胞或鞋钉细胞，MNA可能被误诊为透明细胞癌[5]。已报道的MNA病例中有12例较为特殊[6-7]，这些病例在镜下可观察到由梭形细胞构成的实性肉瘤样成分，以往有文献报道称其为恶性混合性中肾肿瘤(malignant mixed mesonephric tumor, MMMT)。Petrillo等[8]认为子宫颈活检标本中肉瘤成分的存在有助于中肾管起源的诊断，但癌肉瘤发生在子宫颈和外阴的比例低于子宫体。因此，提高对MNA的认识，掌握MNA的特征性形态学表现有助于诊断。

特定的免疫组化标志物可辅助MNA的诊断。GATA3在MNA细胞中的阳性率高达92.3%，且多表现为弥漫强阳性或阳性。GATA3是一种锌指转录因子，因其在乳腺组织、尿路上皮组织和T淋巴细胞发育和分化中的作用而被熟知。GATA3可以表达于其他组织和细胞(如滋养细胞、皮肤附件肿瘤、间皮瘤、自主神经系统肿瘤等)，但在其他类型妇科肿瘤中鲜有报道[9]。CD10在MNA中主要定位于管腔，阳性率高达74.1%。CD10已被证明表达于男性中肾管衍生物中，如前列腺腺上皮、精囊、输精管和附睾。CD10也在大多数泌尿生殖道肿瘤中表达，在肾细胞癌、移行细胞癌和前列腺癌中尤为常见[10-11]。在女性生殖系统中，当发生子宫内膜样癌伴鳞化累及子宫颈管时，CD10也呈强阳性，但通常ER、PR阳性，可与MNA相鉴别。Ordi等[11]认为CD10阳性可作为女性生殖道中肾管残余和中肾管肿瘤的标志。回顾以往文献，有13例MNA进行了PAX-8免疫标记且均呈弥漫强阳性，最近Kenny等[12]和Tong等[13]研究结果显示PAX-8在男性生殖系统中肾管上皮肿瘤中呈阳性，且可作为可靠的标志物区分中肾管类肿瘤。以往也有研究显示PAX-8在良性中肾管残留、增生以及恶性中肾管病变中均呈强阳性[3]。PAX-8虽然不能鉴别良/恶性中肾管病变，但其表达可支持中肾管病变的诊断。WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类中将子宫颈癌分为HPV相关型和HPV非相关型，MNA被归类为“HPV非相关型子宫颈腺癌”。除MNA以外的子宫颈腺癌免疫组化标记p16弥漫强阳性提示HPV感染。回顾以往文献报道的11例行p16标记的MNA病例中有10例为阴性，所以免疫组化标记p16可用于鉴别MNA与其余子宫颈腺癌。TTF-1在子宫体中肾管样癌(mesonephric-like adenocarcinoma, MLA)中常呈阳性，以往文献中9例行TTF-1免疫标记的MNA中TTF-1均阴性。TTF-1在两者鉴别中的作用还需积累更多的病例加以验证。另外ER、PR阴性是MNA诊断中不可缺少的诊断依据。关于MNA分子改变的报道较少，Mirkovic等[14]发现起源于沃夫管的中肾管肿瘤最常见的分子改变为KRAS和NRAS突变。关会娟等[15]也报道过MNA中存在KRAS基因突变。综上,GATA3、PAX-8弥漫强阳性或阳性、CD10管腔阳性、TTF-1与ER、PR阴性以及分子检测显示KRAS或NRAS突变支持MNA的诊断。

作者参考2018年FIGO子宫颈癌分期将本例与文献报道的68例MNA进行分期，65.6%MNA处于ⅠB期，故MNA患者诊断时多处于疾病早期。48例患者中有18例出现复发，复发率为37.5%，平均复发时间为37个月，MNA常见复发部位为骨盆。Pors等[16]曾将MNA病例与一组HPV相关型子宫颈癌和HPV非相关型子宫颈癌进行对比分析，发现MNA具有更差的总生存期和无瘤生存期。通过随访30例HPV相关型子宫颈癌患者，发现MNA预后较差。与另一种恶性程度较高的HPV非相关胃型子宫颈腺癌相比，HPV非相关胃型子宫颈腺癌的5年特异性疾病生存率为42%[17]，本组数据显示，MNA的5年特异性疾病生存率为71%，MNA虽然比常见HPV相关型子宫颈癌的预后差，但在HPV非相关型子宫颈癌中，MNA患者的预后相对较好。目前对于MNA尚无特异的治疗方法，多数患者选择广泛全子宫+双侧附件切除术，术后辅以放、化疗。

综上所述，典型的镜下形态，如肿瘤组织位于子宫颈间质深处，呈异型管样、腺管样、乳头状、肾小球样等结构，其周围可见分化尚好的中肾管残余；典型的免疫表型，如GATA3、PAX-8弥漫强阳性或阳性、CD10管腔阳性、TTF-1与ER、PR阴性，均支持MNA的诊断。MNA比常见HPV相关型子宫颈癌预后差，但在HPV非相关型子宫颈癌中预后相对较好。目前对于MNA有效的治疗方法还有待积累病例深入探究。