涎腺恶性多形性腺瘤11例临床病理分析

辛 颖，齐 红，李淑薇，张 佳，郭小梅，赵 倩

恶性多形性腺瘤(malignant pleomorphic adenoma, MPA)是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤。WHO(2015)头颈肿瘤分类中将其分为三种：多形性腺瘤癌变(carcinoma ex pleomorphic adenoma, CAxPA)、癌肉瘤和转移性多形性腺瘤。CAxPA占唾液腺癌的12%，发病高峰年龄60～70岁，通常在发现多形性腺瘤(pleomorphic adenoma, PA)后10～20年内发生[1]。癌肉瘤是同时含有上皮及间叶恶性成分的肿瘤，占唾液腺肿瘤的0.04%～0.12%。其可表现为原发肿瘤，也可继发于多形性腺瘤[2]。转移性多形性腺瘤的组织学形态与原发多形性腺瘤无差异。WHO(2017)头颈肿瘤新分类将其归入良性PA，但其恶性的生物学行为需引起临床及病理医师的高度重视[3]。本文回顾性分析11例MPA的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等，旨在提高临床和病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2016年8月～2021年3月西安交通大学口腔医院诊治的11例MPA。收集患者年龄、性别、肿块部位等临床资料。电话随访患者疾病进展情况，随访截至2021年11月22日。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水、包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫组化染色采用Leica Bond-Max全自动免疫组化机进行EnVision两步法染色。一抗Calponin、SMA、p63、Ki-67、CK、vimentin、SOX-10、CK7均购自福州迈新公司。每例标本均测量肿瘤最大径，记录包膜及切面情况。所有切片由两名高年资病理医师共同阅片诊断，病理分型参照WHO(2017)头颈肿瘤新分类。记录癌变区的组织学类型、面积、是否有玻变、坏死、钙化。记录包膜是否完整，有无包膜浸润。当癌变组织仅存在于包膜内或有微小包膜浸润(<2 mm)记为非侵袭性癌；当癌变组织侵犯周围组织记为侵袭性癌。统计癌组织侵犯腺体、神经、血管的情况以及淋巴结转移情况。

2 结果

2.1 临床特征11例MPA患者发病年龄27～76岁，平均50岁，中位年龄53岁，男女比为6 ∶5；肿瘤部位：腮腺7例，颊部2例，咽旁1例，腭部1例。10例为原发性肿瘤，1例为复发性肿瘤(患者12年前曾行“良性肿瘤”切除术，具体不详，2年前肿物复发)。9例表现为无痛性渐进性增长的肿物，2例为肿物加速生长伴疼痛，1例出现麻木。病史为1个月～30年不等。

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿瘤多为实性结节，直径2～6 cm，平均3.5 cm，8例包膜完整，3例与周围组织界限不清。切面灰白色，质地中等。部分标本呈鱼肉状，松软易碎，可见坏死、囊变。

2.2.2镜检 11例MPA中，1例侵犯神经(图1)，3例浸润腺体组织。恶性成分的组织学类型包括唾液腺导管癌4例，肌上皮癌3例(图2)，黏液表皮样癌2例，多形性腺癌1例，癌肉瘤1例。除癌肉瘤以外，所有病例均能观察到良性PA成分，该成分与恶性组织直接相接或有分界。11例MPA中，侵袭性癌3例，非侵袭性癌8例。非侵袭癌中，4例可见包膜浸润，但浸润深度<2 mm，2例包膜增厚、玻璃样变性。3例侵袭性癌均可见大面积玻璃样变性，其中2例坏死，无钙化；8例非侵袭性癌中，3例玻变(图3)，2例坏死(图4)，1例钙化(图5)。侵袭性癌的恶性成分均超过50%，非侵袭癌中仅3例(37.5%)恶性成分超过50%。

图1 癌组织浸润神经 图2 片状排列的肌上皮，细胞异型性不明显，可见病理性核分裂象 图3 恶性多形性腺瘤中可见玻变区 图4 恶性多形性腺瘤中可见坏死 图5 恶性多形性腺瘤中可见钙化 图6 导管癌周围残存肌上皮p63呈阳性，EnVision两步法 图7 导管癌周围残存肌上皮SMA呈阳性，EnVision两步法 图8 肌上皮癌细胞p63呈阳性，EnVision两步法 图9 癌肉瘤中，癌成分CK呈阳性，肉瘤成分CK呈阴性，EnVision两步法

2.3 免疫表型Calponin、SMA、p63标记肿瘤性肌上皮。镜下见唾液腺导管癌周围的肌上皮发生不同程度的缺失(图6、7)，而肌上皮癌中肌上皮细胞Calponin、SMA(-)，p63(+)(图8)。6例MPA的Ki-67增殖指数为10%～90%。癌肉瘤中，癌细胞CK、CK7、SOX-10(+)；肉瘤细胞vimentin(+)，CK(-)(图9)；两种成分Calponin、SMA均(-)。

2.4 治疗及预后11例MPA均行手术治疗，2例侵袭性癌行单侧颈部淋巴结清扫，淋巴结可见癌转移，分别为(40/45)和(3/34)；1例非侵袭性癌行同侧腮腺区淋巴结清扫，淋巴结未见癌转移(0/3)。10例获得随访，随访时间5～60个月。2例复发病例均为侵袭性癌，其中1例术后1个月复发，术后7个月死亡，另1例术后9个月复发。余8例患者无复发。

3 讨论

3.1 MPA的诊断标准MPA的诊断需结合PA病史或镜下观察到良性PA成分。有时，良性PA成分稀少，仅在玻变区或钙化区残存少量导管样结构[4]。本组10例均有明显良性PA成分及癌变组织，可明确诊断为MPA。1例癌肉瘤镜下缺乏良性PA成分。主诉为腭部肿物无痛性渐进性增长30年，近20天加速生长伴麻木不适。该例病程较长，符合PA病史，因此诊断为MPA。此外，免疫组化染色有助于识别良性PA成分及癌变组织。Cyclin D1、CDK4在MPA中的阳性率明显高于PA和癌旁正常腺体[5-6]。肌上皮标志物p63和Maspin在良性PA中的表达水平较高，在MPA中的表达水平较低[7]。

3.2 MPA的发生机制研究表明，肌上皮在MPA发生、发展中具有双刃剑作用。首先，癌变上皮取代PA导管上皮。肌上皮发挥抑制作用，分隔恶性上皮与周围组织，使其保持原位癌状态。其次，肌上皮不断受恶性上皮旁分泌影响，基因和蛋白表达模式发生改变，为恶变上皮提供“养料”。最后，肌上皮发生自噬或衰老，恶性上皮突破基膜，发展为侵袭性癌[8]。由此，MPA的发生可分为三个阶段：导管内癌、包膜内癌和侵袭性癌[9]。Weiler等[9]报道的41例MPA中，导管内癌15例，包膜内癌1例，侵袭性癌25例。这可能提示包膜内癌是一个快速进展阶段，极易进展为侵袭性癌。但此机制仅能解释腺上皮癌变的PA，对肌上皮癌变的PA和癌肉瘤并不适用。

基因研究结果显示，染色体8q臂杂合性缺失可能导致良性PA的发生，而染色体12q臂杂合性缺失可能导致PA向腺癌转化[10]。此外，CDH1基因甲基化[11]、HER-2基因扩增[12]、细胞自噬[13]可能与MPA的发生、发展密切相关。

3.3 侵袭深度与预后的关系肿瘤的侵袭深度和预后密切相关。根据癌细胞浸润周围组织的程度可将MPA分为非侵袭性癌、微侵袭性癌和侵袭性癌。非侵袭性癌指癌变区域完全位于包膜内，而微侵袭性癌和侵袭性癌的界定具有一定争议。Tortoledo等[14]研究发现，侵袭深度<8 mm的患者无死亡，而>8 mm的患者全部死亡，因此将8 mm作为两者的界限。而Olsen等[15]发现，患者出现预后不良的最小侵袭深度为5 mm。Egal等[1]研究结果表明，4～6 mm的侵袭深度与预后密切相关。Katabi等[16]采用1.5 mm作为区分微侵袭性癌的标准，发现侵袭性癌的无瘤生存率显著低于非侵袭性及微侵袭性癌。目前，WHO(2017)头颈肿瘤新分类也未明确指出微侵袭性癌的侵袭深度标准。

本组病例仅侵袭性癌患者出现颈部淋巴结转移、复发及死亡，非侵袭癌患者预后良好。但是，未能成功测定3例侵袭性癌的侵袭深度，原因如下：(1)取材标本大小有限，且肿瘤前沿呈推进式浸润腺体，无法确定正常腺体的边界；(2)复发病例及发生于小涎腺的MPA，肿瘤周围组织仅残存少量腺体，无法确认侵袭深度。因此，测量原发于大唾液腺的MPA，应肉眼判断肿瘤浸润腺体位置及腺体包膜位置，选择两者同时存在的部位大量取材，镜下测量侵袭深度。

3.4 癌变区域的肿瘤级别和面积比例与预后的关系MPA中最常见的恶性成分是非特异性腺癌、唾液腺导管癌[17]和肌上皮癌[18]。本组11例MPA，以唾液腺导管癌最多见(40%)。此外，孙兰芳等[19]报道了1例同时含有非特异性腺癌、肌上皮癌及唾液腺导管癌3种恶性成分的MPA。

胡宇华等[18]发现，肿瘤组织学分级与是否发生颈部淋巴结转移具有相关性(P<0.01)；而Weiler等[9]研究发现，患者预后与MPA级别无关，而与其TNM分期相关。Lima-Souza等[4]报道1例分泌癌CAxPA病例，尽管分泌癌是一种唾液腺低级别肿瘤，但该例侵袭深度>6 mm，左侧颈部见淋巴结转移(10/35)，提示预后不良。

MPA中癌面积比例与预后密切相关，多数侵袭性癌的良性PA成分<50%，而微侵袭性癌主要由良性PA构成[16]。本组3例侵袭性癌恶性成分均超过50%，其中2例出现颈部淋巴结转移，2例术后复发，1例死亡；非侵袭性癌8例，恶性成分超过50%者仅3例(37.5%)，无转移、复发或死亡病例。与文献报道结果一致。

综上所述，MPA多见于中老年男性，好发于腮腺。组织学通常同时具有良性PA成分和恶性肿瘤成分，免疫组化染色有助于诊断。恶性成分多为唾液腺导管癌和肌上皮癌。侵袭性癌患者预后较差，易发生颈部淋巴结转移、复发和死亡。