多黏菌素B多途径给药联合替加环素治疗1例泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的疗效分析

张小飞，郭晓红，张莉翎，朱永红

作者单位：1六盘水市第三人民医院，a药剂科，b感染科，贵州 六盘水 553000；2南通大学附属医院药学部，江苏 南通226001

鲍曼不动杆菌（acinetobacter baumannii，AB）为不动杆菌属专性需氧、不发酵糖革兰阴性杆菌［1］。2017 年2 月27 日，世界卫生组织（WHO）首次发布12 种致命耐药细菌清单，AB 被列入急需新型抗生素重点病原体之一。泛耐药鲍曼不动杆菌（exten‑sively drug resistantA. baumannii，XDR-AB）主要指仅对多黏菌素和（或）替加环素药物敏感的菌株［1］。2013 年全国血液标本耐药革兰阴性菌中XDR-AB检出率高达13.7%［2］；《2017 年CHINET 中国细菌耐药性监测》数据显示，AB 对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别达69.3%和66.7%［3］。随着细菌耐药率的不断上升，XDR-AB 感染的可选治疗方案越来越窄，给临床治疗和新药研发带来严峻挑战。此外，XDR-AB 感染治疗的安全性和有效性报道资料有限，本研究旨在对多黏菌素B（静脉滴注+雾化吸入）联合替加环素对1 例XDR-AB 肺部感染病人的临床疗效和安全性进行回顾性分析，为临床相关治疗提供参考，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1 病历资料

女，71岁，因“发热伴呼吸困难1月余，加重1 d”于2018 年2 月21 日入住南通大学附属医院ICU。病人1 月前无明显诱因下出现发热，最高体温39.3 ℃，有畏寒寒战，全身肌肉酸痛，感胸闷不适，伴头痛，当地医院治疗未见好转后至南通大学附属医院ICU，予气管插管后呼吸机辅助呼吸，痰培养示XDR-AB，予以“替加环素+头孢哌酮/舒巴坦”治疗好转后，转至当地医院治疗。1 d 前，病人再次出现呼吸急促、窘迫，痰液增多，遂再次入住ICU 治疗。既往有“高血压病”十余年，自诉血压控制可；有“胆囊炎、胆囊结石、脂肪肝”病史十余年；有乳腺癌行“左侧乳腺切除+化疗”3 年；1 月前发现“血糖增高”，予甘精胰岛素+门冬胰岛素降糖；有“免疫性血小板减少症”，规律服用“艾曲波帕、雷帕霉素、甲强龙”。

查体：体温（T）37.6 ℃，心率（P）104 次/分，脉搏（R）27次/分，血压（BP）126/55 mmHg。神志清，精神萎，平车推入病房。气管切开呼吸机辅助通气中，呼吸急促，可见轻度吸气三凹征。两肺可闻及湿罗音。

辅查：血常规：白细胞计数（WBC）12.1×109/L，中性粒细胞分类（NE%）0.83。降钙素原（PCT）0.16µg/L。血气分析：酸碱度（pH）7.43，二氧化碳分压（Pa‑CO2）38.6 mmHg，氧分压（PaO2）86.4 mmHg，氧合指数（PaO2/FiO2）262 mmHg。肝功能：门冬氨酸氨基转移酶（AST）66 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）73 U/L。肾功能：尿素（BUN）6.2 mmol/L，肌酐（CR）23 µmol/L。X 线片显示：两肺渗出性病变较前有进展、主动脉硬化。

入院诊断：肺部感染；急性呼吸衰竭；肝功能不全；胆囊炎；胆囊结石；脂肪肝；乳腺癌术后；高血压3级（很高危）；2型糖尿病；气管切开术后。

2 治疗方法及结果

2 月21 日（第1 天），结合病人既往史，经验性治疗覆盖鲍曼不动杆菌，予头孢哌酮/舒巴坦（2 g/8 h，静脉滴注）抗感染治疗，并及时送痰培养、血培养。第3 天，病人R 34 次/分，咳黄白色黏痰。T 37.7 ℃，两肺可闻及湿啰音。WBC 13.5×109/L，NE% 0.78。pH 7.48，PaCO238.5 mmHg，PaO2100.1 mmHg。痰培养结果：XDR-AB（4+），停用头孢哌酮舒巴坦，改用头孢唑肟（2 g/8 h，静脉滴注）治疗，并予以接触隔离。第6 天，R 22 次/分，氧饱和度（SpO2）99%。T 37.7 ℃，两肺可闻及湿啰音。WBC 16.7×109/L，NE%0.76。pH 7.47，PaCO240.1 mmHg，PaO273.4 mmHg。痰培养结果：XDR-AB（4+），血培养阴性。停用头孢唑肟，改用亚胺培南/西司他丁（0.5 g/6 h ，静脉滴注）治疗。

第13 天，病 人R 25 次/分，SpO2100%。T 37.2 ℃，两肺可闻及少许痰鸣音。WBC 16.7×109/L，NE% 0.72%。pH 7.42，PaCO250.7 mmHg，PaO284.1 mmHg。痰培养：XDR-AB（4+）。停用亚胺培南/西司他丁，改用多黏菌素B（50 mg/12 h，静脉滴注）联合替加环素（100 mg/12 h，静脉滴注）治疗。第16天，病人R 25 次/分，SpO296%。T 37.3 ℃，两肺可闻及少许痰鸣音。WBC 18.4×109/L，NE%0.79。pH 7.40，PaCO248.7 mmHg，PaO290.50 mmHg。AST 42 U/L，ALT 69 U/L。BUN 9.7 mmol/L，CR 24 µmol/L。床边胸片：较2018 年2 月26 日片相比：两肺渗出性病变大致相仿，主动脉硬化。多黏菌素B 加量至100 mg/12 h 静脉滴注，同时予以25 mg/12 h 雾化吸入。

第19 天，病人呼吸稍促，两肺可闻及少许痰鸣音。WBC 29.0×109/L，NE% 0.87。AST 72 U/L，ALT 63 U/L。考虑有导管相关性感染可能，拔除PICC管，留取相关标本培养。第22 天，痰培养+药敏：铜绿假单胞菌（2+），哌拉西林/他唑巴坦敏感（MIC≤4）。PICC 导管头及导管血培养：头部葡萄球菌。导管已拔除，血培养阴性。改哌拉西林/他唑巴坦（2.5 g/8 h，静脉滴注）抗感染，同时给予间断脱机。

第28 天，神志清，精神萎，两肺呼吸音稍粗，可闻 及 少 许 痰 鸣 音。WBC 16.6×109/L，NE% 0.74。AST 104 U/L，ALT 104 U/L。BUN 9.5 mmol/L，CR 47µmol/L。 pH 7.47，PaCO234.2 mmHg，PaO282.3 mmHg，PaO2/FiO2250 mmHg。痰培养：铜绿假单胞菌（3+）。床边胸片：与2018年3月7日片对比：左肺渗出性病变稍有吸收，主动脉粥样硬化。病人一般情况可，结合病人家属意见，予转至当地医院康复治疗。

3 抗感染治疗分析

AB 常定植在健康人的皮肤、咽、结膜、唾液、胃肠道和阴道分泌物中，为条件致病菌，区分定植菌还是致病菌是有针对性选用抗菌药物的前提。本病例为老年病人，基础疾病较多，3 次痰培养+药敏结果均为XDR-AB（4+），结合其临床表现和既往史，参考《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》［1］，该病人痰培养出的XDR-AB（4+）为致病菌的可能性大，需要针对性治疗。

3.1 临床疗效分析目前，XDR-AB 感染常采用两药或三药联合的治疗方案［1］。多黏菌素B（polymyx‑in B，PMB）常被临床作为泛耐药革兰阴性杆菌感染治疗的最后一道防线［4］。研究表明，PMB 对XDRAB 抗菌活性达91.7%［5］。PMB 联合碳青霉烯类、利福平或替加环素等药物治疗XDR-AB疗效优于单药治疗，可提高病人生存率，降低不良反应，延缓细菌耐药的产生［6-8］。

回顾病人入院13 d 内，3 次痰培养结果均示：XDR-AB（4+），经积极抗感染后症状改善不明显。第13 天改用PMB（50 mg/12 h，静脉滴注）联合替加环素（100 mg/12 h，静脉滴注）抗感染。上述方案治疗第3 天，病人症状改善不明显，PMB 加量至100 mg，静脉滴注，1 次/12 小时，同时加用25 mg 的PMB 雾化吸入。经上述方案治疗10 d 后，病人两肺闻及少许痰鸣音，2 次痰培养结果：铜绿假单胞菌（2+），停用PMB 及替加环素，改哌拉西林他唑巴坦（2.5/8 h，静脉滴注）治疗6 d后，病人症状明显好转。由此可见，PMB（静脉滴注+雾化吸入）联合替加环素对XDR-AB 肺部感染具有良好的疗效，但静脉制剂PMB 用于雾化吸入在本病人XDR-AB 肺部感染治疗中发挥怎样的作用，尚不能确定，有待进一步研究阐明。

3.2 安全性分析PMB具有肾毒性、神经毒性等不良反应［6，9］，替加环素不良反应主要表现胃肠道反应、肝功能异常等［10］。治疗期间，药师对病人肝、肾功能和神经毒性等不良反应进行药学监护，PMB 联合替加环素疗程为3 月5 日至3 月14 日。期间，未发现病人出现恶心、呕吐、感觉异常、共济失调、神经肌肉无力等不良反应，肾、肝功能监测结果见表1。从表1 看出：（1）PMB 给药3 d 后，病人CR 呈小幅度上升趋势，用药10 d 后CR 值尚未高出正常范围值；（2）替加环素给药7 d内，AST和ALT未见明显变化，但8 d 后呈大幅度上升，分别高于正常值5.73倍和3.85倍，停药1 d后均呈下降趋势，停药6 d后，基本恢复至给药前的数值。综上，PMB（静脉滴注+雾化吸入）给药10 d 内，病人未出现明显的肾功能损伤；替加环素给药8 d 后，病人AST 和ALT 呈上升趋势，停药后，肝功能可逐步恢复至给药前的水平；期间引起病人一过性肝损伤原因为替加环素药物不良反应可能性大。

表1 病人住院期间CR、AST及ALT变化

3.3 超说明书用药分析注射用硫酸多黏菌素B（雅乐，上海上药第一生化药业有限公司）说明书示供静脉滴注、肌内注射和鞘内注射。本例病人PMB给药途径除静脉滴注外，还有雾化吸入，后者属“超说明书”给药。Falagas 等［11］研究治疗耐药革兰阴性菌感染的重症病人，可考虑多黏菌素静脉联合雾化吸入治疗。研究表明，PMB 雾化给药对其静脉给药治疗效果不明显的耐药革兰阴性杆菌感染引起的肺炎具有一定的疗效；单独使用PMB 雾化对铜绿假单胞菌感染引起的支气管炎具有一定的疗效［12］。PMB 雾化对多重耐药革兰阴性杆菌感染引起的呼吸机相关的肺炎能降低疗程，且肾毒性低［13］。PMB雾化给药的有效性和安全性也有负面报道，Demirdal 等［14］研究表明，PMB 雾化联合静脉给药治疗革兰阴性杆菌感染引起的医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎的疗效同比单用静脉给药疗效差异无统计学意义。有文献报道称，一例哮喘病人因雾化吸入PMB 而继发急性呼吸衰竭［15］。此外，《雾化吸入疗法合理用药专家共识（2019 年版）》［16］不推荐静脉制剂用于雾化吸入，因其可能会诱发哮喘或增加肺部感染的风险。目前，国内尚未有PMB 雾化吸入制剂剂型，在本例病人治疗中，虽PMB（静脉滴注+雾化吸入）联合替加环素治疗取得满意的结果，且未发现严重的不良反应，但目前针对注射用硫酸多黏菌素B雾化给药的安全性和有效性报道缺乏大样本循证医学数据，其安全性有待进一步评价。

替加环素（泰阁，Wyeth Lederle S.r.l）说明书示成人静滴用量推荐首剂100 mg，然后50 mg/12 h。在本病例中，替加环素给药剂量为首剂100 mg，后维持100 mg/12 h，属“超说明书用药”。根据《抗菌药物超说明书用法专家共识》［17］，医院获得肺炎或呼吸机相关肺炎的抗感染治疗，高剂量替加环素（100 mg）疗效明显高于中剂量替加环素（75 mg），且不良反应未随剂量上升而增加。吴燕华等［18］研究表明，高剂量替加环素（100 mg）治疗XDR-AB 感染重症肺炎病人，疗效高于常规剂量，且两组不良反应未见明显差异。在本例病人治疗中，高剂量替加环素（100 mg）联合多黏菌素B 治疗XDR-AB 肺部感染虽取得满意的结果，但在用药后的第8天，病人肝功能AST 和ALT 明显升高，病人开始出现一定的肝损伤，停药6 d 后，AST 和ALT 基本下降至用药前的数值。因此，高剂量替加环素（100 mg/12 h）XDRAB肺部感染病人安全性有待评价。

4 总结与展望

PMB多途径给药联合替加环素对XDR-AB肺部感染具有良好的治疗效果，治疗期间病人未出现明显的肾功能损伤；可采用高剂量替加环素（100 mg）治疗XDR-AB 肺部感染，但需要定期监测病人肝功能（尤其肝功能不全和疗程大于7 d 的病人）；PMB静脉制剂用于雾化给药的安全性和有效性有待进一步评价，临床应慎用PMB 静脉制剂进行雾化给药（尤其有哮喘病史病人），特殊情况下需要超用药途径给药时，药师应协助医师做好相应的药学监护，并提醒临床做好抢救准备措施。

XDR-AB 感染病死率高，显著增加病人平均住院日和医疗费用，如何有效、安全防治并控制耐药菌的蔓延，延缓细菌耐药产生已成当今医学界热点话题之一［19］。XDR-AB 是我国院内感染常见病原菌之一，安全、有效选用针对性抗菌药物对治疗XDRAB感染至关重要。加强抗菌药物合理使用管控，做好院内感染防控措施和相关知识的宣教有助于延缓细菌耐药的产生。