巨大腹壁子宫内膜异位症恶变一例并文献复习

孙国栋，姜旖，袁琳，周树林，程文俊

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是一种育龄期妇女常见的良性疾病，腹壁子宫内膜异位症（abdominal wall endometriosis，AWE）是指具有生长功能的子宫内膜组织异位到腹壁而形成的异位子宫内膜病灶，文献报道其发生率为0.03%～0.17%[1-2]。卵巢外EMs 引起的恶性肿瘤很少见，随着经腹子宫手术增多，瘢痕处EMs 的发生率及恶变率明显增加，Yachida 等[3]报道了60 多例瘢痕处EMs 恶变的病例。AWE 临床常表现为腹壁结节明显增大，伴疼痛、破溃等，手术切除病灶是最主要的治疗方式，而透明细胞癌是最常见的恶变后病理类型[4]。术后推荐使用紫杉醇联合卡铂为主要的联合化疗方案，但是对于AWE 恶变患者的5 年生存期各文献报道差异较大。AWE 恶变的诊治尚未形成统一规范。现报告南京医科大学第一附属医院（我院）收治的1 例体积较大的AWE 恶变病例，以期为该病的诊疗提供依据。

1 病例报告

患者 女，46 岁，孕2 产1，因腹壁巨大肿物恶变1 个月，于2019 年9 月15 日收入院。患者于2000 年行剖宫产术，2001 年可扪及腹壁剖宫产瘢痕处直径1 cm 质硬结节，无疼痛。2018 年自觉硬结增大至直径约4 cm，无疼痛，未予诊治。2019 年2 月27 日患者至当地医院行B 超检查示：腹壁肿块，EMs 可能。予注射用醋酸亮丙瑞林3.75 mg 治疗2 个周期，硬结无明显缩小，后于2019 年4 月15 日起口服米非司酮10 mg/d，共15 d，自觉硬结增大伴疼痛。2019 年5 月15 日于当地医院行B 超检查示：体表定位处软组织层内异常回声（大小约120 mm×95 mm×55 mm）。2019 年5 月29 日于当地医院行腹壁肿块活检术，术后病理：透明细胞癌。于2019 年6月5 日、6 月30 日、8 月2 日分别行紫杉醇联合卡铂化疗共3个疗程，腹壁肿物未见明显缩小。2019 年9 月5 日我院盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）3.0T（平扫+增强）扫描示：右下腹壁见不规则巨大肿块影，肿块范围约10.0 cm×6.0 cm×14.5 cm，呈等T1 长T2 信号影，弥散受限，内见多发分隔，增强后壁及分隔轻度强化，见图1。提示右下腹壁肿块，结合病理考虑为腹壁腺癌。肿瘤标志物检查示：糖类抗原125（CA125）131.3 μg/L（参考范围0～35 μg/L），CA19-9 153.10 kU/L（参考范围0～39 kU/L），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）0.78 μg/L（参考范围0～4.70 μg/L），人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）45.66 pmol/L（参考范围0～140 pmol/L）。绝经前罗马指数为6.9%（参考范围0～11.4%），绝经后罗马指数为36.7%（参考范围0～29.9%）。术前诊断：腹壁瘢痕透明细胞癌。2019 年9 月18 日行经腹全子宫切除+双侧卵巢输卵管切除+大网膜切除+盆腔粘连分离术+腹壁肿瘤切除+腹壁缺损修补+腹壁成形术。术中探查可见：腹壁约13 cm×15 cm×8 cm 质硬包块，上界平脐，下界平髂前上棘，两侧边界到锁骨中线，包块表面可见破溃，有淡黄色澄清液体流出，扩大切除腹壁包块，见包块侵及皮下脂肪层、前鞘、腹直肌及部分腹外斜肌，累及但未穿透腹膜，切除包块大小约14 cm×16 cm×8 cm，见图2。进腹探查可见：部分大网膜与包块下方腹膜膜状粘连，盆腔未见明显腹水，大网膜尚光整，未扪及病灶累及，子宫正常大小，双侧卵巢、输卵管外观正常，盆腹腔未扪及肿大淋巴结，腹膜表面光整，阑尾外观正常，膈顶、胃、肝脏和脾脏表面光滑。术后病理：（腹壁肿物）考虑透明细胞癌，肿瘤大小13 cm×16 cm×9 cm。免疫组织化学检查示：广谱细胞角蛋白（CK-pan，+++）、CK-L（+++），波形蛋白（Vimentin，-），雌激素受体（ER，个别+），孕激素受体（PR，-），P16（+++），细胞角蛋白7（CK7，+++），Pax-2（-），Pax-8（++），P53（+），CA125（++），Wilms 肿瘤基因1（WT-1，-），PTEN（+/-），VHL（+++），Ki-67（30%+），Napsin A（+），CK20（-），绒毛蛋白（Villin，-），CDX-2（-），结合HE 染色，考虑本例腹壁肿物为透明细胞癌。术后予紫杉醇联合卡铂化疗方案共3 个疗程。患者随访至2021 年8 月病逝，总生存时间为23 个月。

图1 巨大AWE 恶变病灶的盆腔MRI 图像

图2 术中切除的巨大AWE 恶变病灶

2 讨论

2.1 AWE 发生的部位1925 年，Sampson[5]首次报道了卵巢异位子宫内膜组织的恶性改变，并提出EMs 恶性肿瘤的诊断标准如下：①子宫内膜异位病灶与恶变组织紧密相连；②组织学表现提示有EMs存在；③没有其他原发灶。1942 年首次报道了剖宫产瘢痕处的EMs，也称“医源性子宫内膜异位症”。从理论上讲，其可以发生在盆腔任何手术部位，据报道剖宫产瘢痕中EMs 病例数占剖宫产总数的1%[6]。有文献报道可发生EMs 的腹部瘢痕包括：“Villar′s 结节”（脐部套针EMs），绝育手术瘢痕，腹股沟瘢痕，阑尾切除术瘢痕，上腹部瘢痕和会阴切开术瘢痕[5-8]。EMs最常见的恶变部位是腹腔，以骨盆、直肠阴道隔和结直肠区域占多数，约占报告病例的60%[5]。剖宫产瘢痕处发生的腹壁恶性肿瘤是一种极为罕见的病变。

2.2 AWE 恶变病因分析剖宫产瘢痕的EMs 或剖宫产瘢痕处的内膜与腹壁紧密接触可能是发生腹壁恶性肿瘤的危险因素。炎症引起的氧化应激、慢性出血和雌激素过量可能在EMs 相关肿瘤的发生中起作用，Kang 等[9]推测，腹部手术诱发AWE 恶变的原因可能是手术操作引起盆腔内的子宫内膜细胞异位至腹壁切口，发生医源性种植、浸润，部分EMs 病灶因外部环境刺激或自身基因突变最终向恶性转化。本例患者20 年前有过剖宫产史，可以观察到肿瘤沿切口方向扩散，该现象证实了AWE 剖宫产手术过程中子宫内膜组织的医源性种植，而不是化生现象[10]。EMs 本身即是由多个因素和环节交叉影响、共同作用的，而EMs 恶变的机制和过程则更是一个复杂而模糊的领域。景兰凯等[11]研究指出，EMs 恶变与腹腔微环境中的氧化应激、抗氧化防御、炎症反应、性激素代谢和细胞因子调控异常等多环节密切相关。有研究表明AWE 恶变患者常见于接受雌激素替代治疗或绝经后肥胖的女性[12-14]。EMs 本身属于良性病变，异位的子宫内膜细胞从正常生物学行为向浸润、转移等恶性行为转化，其发展过程相对较漫长[15]，因此，AWE 恶变少见于近期手术或年轻患者。Cumiskey等[16]研究表明，绝经后女性的EMs 病灶活性较绝经前有所降低，但两者体内的雌激素受体密度水平相当。绝经后患者如接受单一且持续的雌激素治疗，可激活体内残留的EMs 病灶并持续存在，且老年患者更易发生细胞内基因突变，最终诱导癌变发生[17]。绝经后女性体内雌激素主要来源于外源性摄入或内源性肾上腺雄烯二酮在脂肪组织的外周转化。当外源性雌激素摄入量相同时，患者体内雌激素水平与体质量呈正相关，绝经后肥胖患者即使未接受雌激素替代治疗，亦存在较高的EMs 恶变风险[18]。

2.3 AWE 恶变的病理类型及治疗AWE 恶变病例罕见，迄今为止，世界文献报道了大约30 例起源于EMs 的腹壁透明细胞癌。Taburiaux 等[19]报道了27例AWE 恶变的病例，其中18 例发展为透明细胞癌。在一项回顾性研究中，Lai 等[20]详细描述了15 年间诊治的6 例经病理证实的源自腹壁的透明细胞癌病例，认为完全切除腹壁肿瘤和可疑的腹腔内病变，以及全子宫切除术和双侧腹股沟淋巴结清扫术，可能是治疗的第一步。为了尽可能地切除病灶，手术范围包括满意的肿瘤细胞减灭术和腹壁缺损修补手术。本例患者除了行腹壁肿瘤切除以及腹壁缺损修补，还切除了全子宫+双侧附件+大网膜。如果术前影像学检查提示有淋巴结转移，也建议行淋巴结清扫术，主要的目的是提高预后，但病例资料较少，仍缺乏统计学数据支持。对于腹壁肿块的治疗，尽可能保留较宽的无瘤边缘是肿瘤切除的重点。本例患者腹壁手术切缘完全阴性且宽度超过2.0 cm。Karpathiou 等[21]认为辅助化疗对患者治疗方面有潜在的好处。Giannella 等[22]报道的病例中患者AWE 恶变，同时伴发骨盆转移，采用了新辅助化疗后，原发于AWE 恶变的病灶无明显变化，但是骨盆转移病灶明显缩小。尽管卵巢透明细胞癌的化疗敏感性较差，但卡铂和紫杉醇联合用药仍为化疗的首选方案[23]。本例患者术前在当地医院采用了紫杉类联合铂类3 个周期新辅助化疗，但是效果甚微，腹壁肿块无缩小。腹壁透明细胞癌患者的预后较差，文献报道中位生存时间约30 个月[24]，本例患者的总生存时间为23 个月。因此，腹壁的原发性病变应尽早发现，并通过手术切除，以获得更好的生存率。

综上所述，AWE 恶变作为一种罕见的妇科相关肿瘤疾病，目前国内外研究资料少见，且临床报道多为个案分析。但从这些散在病例中，亦能总结出AWE 较典型的临床特征：①好发于既往下腹部手术、绝经后肥胖或单纯雌激素治疗的女性；②AWE恶变患者的临床表现多样，通常都可触及腹壁包块，质硬、体积不断增大；③复发性AWE 易恶变；④结合血清CA125、超声、CT 及MRI 等辅助检查可初步判断，为早期识别AWE 的良恶性及干预提供有效依据。早期预防AWE 恶变可以从以下方面着手：①尽可能降低腹部手术次数，尤其是剖宫产率，规范盆腔手术操作、避免子宫内膜的医源性异位与种植；②加强女性自身健康的管理，尤其绝经后妇女要严格控制与管理体质量指数、基础疾病（包括高血压、糖尿病等）；③严格把握激素替代治疗的适应证及禁忌证等，最大程度地减少AWE 发生。