海昆肾喜胶囊联合缬沙坦对老年早期糖尿病肾病患者细胞因子、TGF-β1、MMP-2和肾功能的影响

陈丹 胡韬韬 张妙 (武汉市第一医院肾病内科，湖北 武汉 430000)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重且最主要的一种并发症，随着糖尿病发病率不断增加，使得DN发病率也呈不断上升趋势，严重影响人们生活质量〔1，2〕。随着DN患者肾脏损害的不断进展，早期DN又称为持续微量白蛋白尿期，且早期肾小球滤过率逐渐下降至正常水平，肾脏结构发生明显损害〔3，4〕。针对老年早期DN患者若不采取及时有效的治疗，会导致病情呈进行性进展〔5～7〕。本文旨在探讨海昆肾喜胶囊联合缬沙坦对老年早期DN患者细胞因子、转化生长因子(TGF)-β1、基质金属蛋白酶(MMP)-2和肾功能的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017年9月至2018年9月于武汉市第一医院收治的老年早期DN患者82例，依据《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》〔8〕诊断标准。采用随机数字表法随机分为治疗组与对照组各41例。治疗组男24例，女17例；年龄66～79岁，平均(71.32±4.53)岁；体重指数18～27 kg/m2，平均(23.53±1.98)kg/m2；糖尿病病程3～15年，平均(8.97±2.13)年。对照组男23例，女18例；年龄65～78岁，平均(70.89±4.29)岁；体重指数19～26 kg/m2，平均(23.45±1.96)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.21±2.07)年。纳入标准：(1)符合早期DN诊断标准〔8〕；(2)年龄65～80岁；(3)肾脏病理出现肾小动脉玻璃样变和肾小球结节样病变；(4)患者对研究知情，并签署知情同意书。排除标准：(1)合并肾癌、肾积水、肾病综合征及肾小球肾炎等肾脏疾患；(2)合并心、肺、肝等重要脏器功能不全者；(3)恶性肿瘤者及免疫系统疾病者；(4)精神疾病者；(5)合并其他组织器官活动性感染者；(6)过敏体质者。两组基线资料无明显差异(P>0.05)。

1.2方法 两组入院给予胰岛素或口服降糖药控制血糖，且告知低蛋白、低脂和低盐饮食。对照组：口服缬沙坦分散片(海南皇隆制药股份有限公司；国药准字：H20050508；规格：80 mg)80 mg/次，每日1次；治疗组：在缬沙坦分散片基础上口服海昆肾喜胶囊(吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司；国药准字：Z20030052；规格：0.22 g)2粒/次，每日3次。两组治疗疗程均为12 w。

1.3观察指标 (1)观察两组治疗前与治疗12 w细胞因子变化，收集患者外周静脉血6 ml，以半径15 cm，2 000 r/min离心10 min，取血清，应用酶联免疫吸附试验测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6浓度；(2)观察两组治疗前与治疗12 w血清TGF-β1和MMP-2浓度变化，收集患者外周静脉血6 ml，以半径15 cm，2 000 r/min离心10 min，取血清，应用酶联免疫吸附试验测定TGF-β1和MMP-2浓度；(3)观察两组治疗前与治疗12 w肾功能变化，收集患者外周静脉血6 ml，以半径15 cm，2 000 r/min离心10 min，取血清，应用全自动生化分析仪(日立7600型)测定尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)浓度；(4)观察两组治疗前与治疗12 w β2-微球蛋白(MG)和24 h尿蛋白定量，收集患者尿液标本，应用比浊法测定β2-MG和尿蛋白浓度。

1.4疗效判定标准 依据《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》〔9〕标准：以患者治疗12 w各项症状体征明显改善，且患者24 h尿蛋白定量下降50%及以上，患者尿微量白蛋白恢复正常为显效；以患者治疗12 w各项症状体征改善，且患者24 h尿蛋白定量下降30%及以上且低于50%，患者尿微量蛋白改善为有效；以患者治疗12 w各项体征无改善，且患者24 h尿蛋白定量下降不足30%，及患者尿微量蛋白无改善为无效。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组细胞因子变化比较 两组治疗12 w血清hs-CRP、TNF-α和IL-6浓度较治疗前显著降低(P<0.05)；且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组血清TGF-β1和MMP-2浓度比较 两组治疗12 w血清TGF-β1和MMP-2浓度较治疗前显著降低(P<0.05)；且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组细胞因子变化比较

表2 两组血清TGF-β1、MMP-2浓度及肾功能比较

2.3两组肾功能变化比较 两组早期DN患者治疗12 w血清BUN和Cr浓度较治疗前降低(P<0.05)；治疗组早期DN患者治疗12 w血清BUN和Cr浓度低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.4两组β2-MG和24h尿蛋白定量变化比较 两组治疗12 w β2-MG和24 h尿蛋白定量较治疗前显著降低(P<0.05)；且治疗组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.5两组治疗12 w总有效率比较 治疗组治疗12 w总有效率〔38例(92.68%)；其中显效17例(41.46%)、好转21例(51.22%)、无效3例(7.32%)〕高于对照组〔29例(70.73%)；其中显效9例(21.95%)、好转20例(48.78%)、无效12例(29.27%)〕，差异有统计学意义(χ2=6.609,P<0.05)。

表3 两组β2-MG和24 h尿蛋白定量变化比较

3 讨 论

DN是糖尿病较为严重的一种慢性微血管并发症，已成为终末期肾衰竭的首要病因。目前，关于DN具体发病机制尚未十分明确，多数学者认为其发病可能与免疫、炎症和遗传等多种因素有关〔10，11〕。DN起病较为隐匿，早期表现主要为肾小球肥大、肾小球滤过率过高，而晚期可能造成肾小管间质纤维化，甚至可能导致肾小球硬化〔12，13〕。因此，采取及时有效的治疗早期DN方法尤为重要。海昆肾喜胶囊作为一种中成药，主要由褐藻多糖硫酸酯组成，其功效主要为化浊排毒。现代药理研究表明，海昆肾喜胶囊具有高效吸附作用，能够通过吸附毒性物质促进其排除而发挥肾脏保护作用。缬沙坦作为血管紧张素受体拮抗剂，主要通过扩张肾出球小动脉、降压等作用延缓DN的发展〔14～16〕。本研究表明，海昆肾喜胶囊联合缬沙坦治疗老年早期DN患者可降低血清BUN和Cr浓度而改善患者肾功能；可降低β2-MG和24 h尿蛋白定量；可提高疗效。细胞炎症因子主要参与各种炎症反应的细胞因子，且证实其可介导DN的发生发展〔17〕。hs-CRP主要是由急性时相蛋白生成，当机体出现感染时其浓度迅速上升。TNF-α作为一种多功能细胞因子，主要通过扰乱血管收缩神经及血管扩张神经的平衡，从而造成肾脏血流动力学异常，且其浓度随着DN病情进展而上升〔18〕。IL-6主要通过促进β细胞和T细胞过度激活和增殖，从而加速细胞凋亡，进一步促进胰岛B细胞破坏，使得病情加重，促进肾脏系膜增殖，而导致产生蛋白尿〔19〕。本研究表明，海昆肾喜胶囊联合缬沙坦治疗老年早期DN患者可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6浓度而减轻炎症反应。肾间质纤维化主要是各种慢性肾脏疾病引起肾衰竭的共同通路和主要病理改变，表现主要正常肾脏固有细胞消失和肾单位结构毁损，以肌成纤维细胞和成纤维细胞生成大量细胞外基质，而其中细胞外基质的产生和堆积，从而造成肾小管间质纤维化、肾小球硬化，最终导致肾脏功能丧失〔20〕。TGF-β1和MMP-2是评价肾脏纤维化的重要指标〔21〕。本研究表明，海昆肾喜胶囊联合缬沙坦治疗老年早期DN患者可降低血清TGF-β1和MMP-2浓度而改善肾脏纤维化。综上，海昆肾喜胶囊联合缬沙坦对老年早期DN患者疗效明显，可减轻患者细胞炎症反应，降低TGF-β和MMP-2水平，且可改善患者肾功能，具有重要临床研究价值。