重组人血管内皮抑制素注射液不同泵入方案对老年非小细胞肺癌患者临床疗效和安全性

张从军 吴红阳 黄玮 赵陈琛 笪良山 沈园园 熊福星

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥 230022)

国内自主研发的重组人血管内皮抑制素注射液，也称为恩度，可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，发挥多靶点抗血管生成作用，无耐药性〔1，2〕。恩度对非小细胞肺癌的治疗效果得到了证实和广泛认可〔3〕。恩度的主要机制是通过抑制血管内皮细胞的迁移来阻断肿瘤新生血管的形成。作为一种抗血管生成药物，恩度可以改善异常的肿瘤结构，在药物有效期内增加血管灌注，这个过程为肿瘤血管正常化。这种正常化的肿瘤血管可以将更多的化疗药物输送到肿瘤组织，使细胞毒性药物更有效〔1〕。为了提高化疗的疗效，可以使用恩度来提高机体对化疗药物的反应性。目前临床已经证实，对于非小细胞肺癌，联合化疗药物，恩度静脉泵注的临床疗效和安全性优于恩度静脉滴注〔4〕。但目前对于恩度静脉泵注方案并无统一标准。本研究拟对比分析恩度持续泵注3 d与持续泵注7 d对非小细胞肺癌老年患者临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2021年1月因晚期非小细胞肺癌于安徽医科大学第一附属医院肿瘤科就诊的老年患者180例，随机分为对照组和观察组，对照组予以恩度持续7 d泵注，观察组予以恩度持续3 d泵注，每组90例。入组标准：(1)病理诊断为非小细胞肺癌，临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期；(2)年龄65～79岁；(3)预测生存期超过6个月；(4)一般情况良好，可以耐受本研究治疗方案；(5)患者充分知晓本研究意义及治疗方案，并签署知情同意书。排除标准：(1)患者合并有其他部位肿瘤或非小细胞肺癌为继发性者；(2)需要同时接受放疗、免疫治疗或分子靶向治疗等其他针对肿瘤治疗者；(3)患者合并有严重心脏、大脑、肝脏、肾脏等重要脏器疾病；(4)患者存在精神和神经类疾病，不能正常交流；(5)患者参与其他医学研究。剔除标准：(1)不能耐受本研究化疗方案者；(2)在随访过程中失访者。对照组7例(7.78%)退出治疗，在随访过程中7例(7.78%)失访，最终对照组纳入76例(84.44%)；观察组3例(3.33%)退出治疗，在随访过程中4例(4.44%)失访，最终观察组纳入83例(92.22%)。对照组平均年龄(68.14±3.16)岁，男43例，女33例，平均身高(164.13±18.32)cm，平均体重(63.29±16.14)kg，其中鳞状细胞癌33例，腺癌40例，腺鳞癌3例；观察组平均年龄(67.29±5.12)岁，男49例，女34例，平均身高(162.96±15.54)cm，平均体重(61.73±25.14)kg，其中鳞状细胞癌36例，腺癌41例，腺鳞癌6例。

1.2治疗方案 两组均采用紫杉类药物化疗。对照组联合使用恩度，在化疗药物使用第1天，以7 mg/(m2·24 h)的剂量持续泵入7 d。在化疗第8天再次按相同剂量给药，治疗2个周期。观察组联合使用恩度，在化疗药物使用第1天，以15 mg/(m2·24 h)的剂量持续泵入3 d，在化疗第8天再次以相同剂量给药，治疗2个周期。

1.3疗效评价 非小细胞肺癌治疗效果的评价参照世界卫生组织《实体瘤疗效评价标准(RECIST)》(1.1版)。评价标准包括：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)及疾病稳定(SD)。有效率(RR)=(CR+PR)/患者例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/患者例数×100%。

1.4随访 所有入组患者随访时间≥12个月，失访患者剔除本研究，以患者死亡为随访事件终点。统计患者肿瘤进展时间及1年生存率。

1.5不良反应 在治疗过程中严密观察并记录患者用药后的不良反应，包括骨髓抑制、肝功能损伤、心脏毒性、恶心呕吐、脱发等，及时予以对症处理。

1.6生活质量评价 使用卡氏功能状态(KPS)评分标准和SF-36健康量表(包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能、疲乏、疼痛、恶心呕吐8个维度)对患者生活质量进行评价。分别在治疗前和治疗完成后对患者进行KPS评分，患者评分升高超过10分为KPS改善；患者评分升高或降低10分为KPS平稳；患者评分降低超过10分为KPS下降。SF-36健康量表在患者完成治疗后对患者生活质量进行评价。

1.7统计学方法 使用SPSS26.0统计软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 对照组和观察组CR(0例 vs 0例)、PR(31例 vs 36例)、SD(23例 vs 29例)、PD(22例 vs 18例)、RR(31例 vs 36例)、DCR(54例 vs 65例)无统计学差异(P>0.05)。

2.2两组肿瘤进展时间、生存率、住院时间比较 两组肿瘤进展时间和1年生存率无统计差异(P>0.05)，观察组平均住院天数显著短于对照组(P<0.001)，见表1。

2.3两组不良反应比较 两组骨髓抑制、肝功能损伤、心脏毒性、恶心呕吐、脱发等不良反应无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表1 两组肿瘤进展时间、1年生存率、住院时间比较

表2 两组不良反应比较〔n(%)〕

2.4生存质量评价 观察组KPS评分改善患者比例显著高于对照组(P=0.016)。两组KPS评分稳定和降低患者比例无统计学差异(P>0.05)，见表3。观察组躯体功能、认知功能、情绪功能评分显著高于对照组(P<0.05)，两组角色功能、社会功能、疲乏、疼痛、恶心呕吐无统计学差异(P>0.05)，见表4。

表3 两组KPS评分比较〔n(%)〕

表4 基于SF-36量表两组生存质量评价分)

3 讨 论

肿瘤组织血液供应非常丰富。新生血管是肿瘤生长的必要条件〔5，6〕。由于肿瘤血管排列紊乱，基底细胞和外周细胞丢失，血管渗漏导致间质压力增加，血供失衡。抗血管生成剂通过调节血管生成因子的平衡，暂时稳定异常的肿瘤血管，从而使肿瘤不规则的血管结构正常化，从而减少血管管径和通透性，改善氧输送和整体血管反应性。通过这种方式，细胞毒化疗药物在抑制肿瘤生长方面发挥了更大作用〔7，8〕。近年来，血管生成抑制剂广泛应用于各种实体肿瘤的治疗〔7〕。恩度通过抑制VEGF的表达和蛋白水解酶的活性而发挥抑制血管生成的作用。恩度在多个靶点发挥抗血管生成作用，导致肿瘤细胞休眠或退出，靶向性明确，无耐药性〔1〕。2017年恩度成功列入国家医疗保险名单，使更多患者受益。目前，恩度联合化疗也已被用作各种实体恶性肿瘤的一线治疗，包括宫颈癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等〔4，9～11〕。

研究证实，恩度可以应用于非小细胞肺癌不同临床分期、不同治疗阶段及联合不同化疗、放疗方案，均可以提高临床治疗效果。马红莲等〔12〕研究证实，不可手术的局部晚期非小细胞肺癌患者使用恩度治疗可以获得良好的预后。巴雅尔等〔13〕研究证实，放化疗的同时予以恩度治疗，可以提高非小细胞肺癌患者的KPS评分，改善患者生存质量，且可以在中位进展时间上获益。杨丽等〔14〕研究证实，恩度联合化疗可以有效抑制非小细胞肺癌肝转移。除此之外，有研究表明恩度持续泵注疗效显著，安全性可靠，优于静脉滴注。吴芳等〔15〕证实，恩度持续泵注可以提高肺鳞癌化疗效果。研究证实，恩度静脉持续泵注相较于静脉滴注，DCR更高，生存质量更高〔14〕。

本研究结果表明，对于老年非小细胞肺癌患者，恩度持续泵注3 d和持续泵注7 d在治疗效果和安全性上无统计学差异。但恩度持续泵注3 d方案明显缩短了患者住院时间。恩度持续泵注7 d的方案在临床应用较多，且已得到认可，持续泵注3 d的治疗方案临床应用很少。本研究结果表明恩度持续泵注3 d方案可以改善患者生存质量。其原因可能与住院时间缩短，患者心理负担减轻有关。

综上，对于非老年小细胞肺癌患者，紫杉类药物化疗方案联合恩度持续泵注3 d的治疗方案与持续泵注7 d方案相比，临床疗效与安全性无明显差别，但可以缩短患者住院时间，改善患者治疗期间生存质量。