视黄醇结合蛋白4对老年慢性心力衰竭诊断和心血管事件预测的作用

王小婕 兰小梅 李学善

(1宁夏回族自治区人民医院老年医学中心，宁夏 银川 750002；2宁夏回族自治区康复体检保健中心)

慢性心力衰竭(CHF)是老年人群常见心血管疾病。该病不可逆，死亡率高，预后较差，且病程中患者常因CHF急性发作而反复入院，消耗大量医疗资源。故而，准确、及时地评估患者病情有助于确定合适的治疗方案及评估预后情况。视黄醇结合蛋白(RBP)4是一种由肝脏合成的脂肪因子，能够运载肝脏合成的视黄醇至其他器官和靶组织〔1〕。既往研究发现RBP4与胰岛素抵抗、肥胖及慢性炎症相关，在多种心血管疾病的病理生理改变中发挥重要作用〔2,3〕。此外，临床试验表明RBP4在进展期心力衰竭患者中明显升高〔4〕。然而，RBP4与CHF患者预后之间的关系目前尚不明确。本研究旨在探讨血清RBP4水平对老年CHF的诊断效能及其对CHF患者心血管事件的预测作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 纳入2017年1月至2019年1月宁夏回族自治区人民医院诊治的老年CHF患者102例为实验组。同时选取年龄和性别匹配的常规体检者25例为对照组。纳入标准：(1)CHF诊断明确，即满足《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中有关CHF的诊断要求〔5〕；(2)患者CHF病程超过半年。排除标准：(1)存在严重合并疾病，如严重的肝肾功能不全、恶性肿瘤、急性冠脉综合征等疾病；(2)患者拒绝抽血或检查等。根据纽约心脏协会(NYHA)心功能分级将CHF患者分为Ⅰ(n=18)、Ⅱ(n=19)、Ⅲ(n=23)和Ⅳ(n=42)级。

1.2血清RBP4检测 空腹采集外周静脉血，4℃，3 000 r/min离心10 min，留取上清，-80℃冰箱冻存备用。使用商业化的RBP4酶联免疫吸附试验试剂盒(R&D Systems，美国)，按照说明书具体步骤检测血清RBP4含量。

1.3观察指标 通过电子病历系统收集患者的一般资料和实验室检查结果，如年龄、性别、体重指数、高血压和糖尿病病史、低密度脂蛋白、总胆固醇、脑钠肽(BNP)及左心室射血分数(LVEF)等资料。患者出院后每隔3～6个月门诊随访。心血管事件定义为心源性死亡或全因死亡、CHF加重再次入院。若患者出现心血管事件，则定位截断值，退出随访。

1.4统计学分析 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验或Fisher确切概率法及Pearson相关性分析。构建受试者工作特征(ROC)曲线明确血清RBP4区别有无CHF的最佳切割值、曲线下面积(AUC)及敏感性和特异性。通过Cox比例风险模型单因素和多因素分析明确CHF患者发生心血管事件的危险因素。利用Kaplan-Meier曲线进行生存分析并通过Log-rank检验比较心血管事件发生的生存率。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 实验组低密度脂蛋白和BNP水平显著高于对照组，LVEF显著低于对照组(P<0.05，P<0.001)。实验组血清RBP4水平显著高于对照组(P<0.001)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2血清RBP4对CHF的诊断效能 当最佳切割点取48.5 μg/ml时，RBP4诊断CHF的AUC为0.80(95%CI0.70～0.87)，敏感性和特异性分别为49.5%(95%CI39.4%～59.6%)和96.0%(95%CI79.6%～99.9%)，见图1。

2.3血清RBP4与CHF患者心功能的相关性 随着CHF NYHA心功能分级从Ⅰ增加至Ⅳ，患者血清RBP4水平相应从(45.74±9.31)μg/ml、(48.12±5.05)μg/ml、(53.21±6.49)μg/ml增加为(55.28±14.48)μg/ml(趋势检验P=0.001)。依据射血分数(EF)，将患者分为保留EF的CHF(EF≥50%，n=22)、EF轻度下降的CHF(40%

图1 血清RBP4鉴别CHF的ROC曲线

图2 RBP4与LVEF及BNP的相关性

2.4CHF患者发生心血管事件的单因素和多因素分析 单因素分析提示患者年龄、NYHA分级、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者发生心血管事件的危险因素(P<0.01)。多因素分析表明，患者NYHA分级、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者心血管事件的独立危险因素(P<0.001)，见表2。

2.5血清RBP4与CHF患者心血管事件的关系 根据患者RBP4水平的四分位数将患者分为Q1组(RBP4≤42.45 μg/ml，n=25)、Q2组(42.45 μg/ml56.00 μg/ml，n=25)。结果提示，在原始模型中，同Q1组相比，Q2组、Q3组和Q4组风险比有统计学意义(均P<0.05)。在校正了患者年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、NYHA分级、LVEF及BNP水平后，Q3组和Q4组风险比仍较Q1组显著升高(均P<0.05)，见表3。

2.6Kaplan-Meier曲线生存分析 ROC曲线分析表明RBP4区分患者有无心血管事件的最佳切割值为49.9 μg/ml，将患者分为RBP4<49.9 μg/ml组(n=56)和RBP4≥49.9 μg/ml组(n=46)。Kaplan-Meier曲线提示，RBP4<49.9 μg/ml组无心血管事件生存率显著高于RBP4≥49.9 μg/ml组(中位无心血管事件生存时间 32个月vs 26个月，P=0.002)，见图3。

表2 CHF患者发生心血管事件的Cox单因素和多因素分析

表3 血清RBP4水平与CHF患者心血管事件的关系

3 讨 论

细胞因子水平异常在CHF患者中较为常见，其常被认为是机体对CHF相关病理生理改变而进行的一种补偿措施〔6〕。深化对这些细胞因子变化的研究有助于加深对CHF的病理生理机制中关键分子靶点的理解。本研究结果表明RBP4对CHF的诊断及预后评估具有重要意义。

RBP4主要由肝脏和脂肪组织合成和分泌。既往研究提示血清RBP4升高与糖尿病、肥胖等代谢综合征密切相关〔7,8〕。近年来越来越多的研究发现RBP4参与了多种心血管疾病的发生与发展。如Majerczyk等〔9〕发现老年高血压患者血清RBP4水平较对照明显升高，且RBP4水平与患者的肾功能水平呈显著负相关关系。此外，血清RBP4水平还与老年患者血管内中膜厚度及颈动脉硬化斑块相关〔10〕。

本研究发现CHF血清RBP4水平较对照组明显升高，且RBP4诊断CHF的效能良好，与既往文献报道结果一致〔11,12〕。刘璇〔11〕在90例超高龄患者中评估了RBP4对CHF的诊断价值，发现AUC为0.832。同样，程峰等〔12〕发现RBP4诊断EF保留的心力衰竭的AUC与氨基末端脑钠肽前体类似。

CHF患者血清RBP4水平与患者的心功能指标存在显著相关性，表明RBP4可能参与了CHF的发生与发展。既往有文献指出，进展期CHF患者血清RBP4水平显著升高，而经左心辅助装置治疗心功能明显改善后RBP4水平急剧下降〔4〕。杨雯婷等〔13〕研究发现RBP4与LVEF等心功能指标存在显著相关性。然而，Majerczyk等〔14〕并未发现老年CHF患者血清RBP4与氨基末端脑钠肽前体等心功能指标存在显著相关性。这种差异可能与不同研究之间所纳入人群特征不同有关。

本研究发现血清RBP4水平是老年CHF患者心血管事件的独立危险因素。实际上，血清RBP4与疾病之间的关系目前结论尚不统一。与本研究类似，Li等〔15〕在CHF患者中也观察到高RBP4与患者心血管事件发生率显著相关。高RBP4也与急性缺血性脑卒中患者预后不良有关〔16〕。然而，亦有研究表明低RBP4是慢性阻塞性肺疾病急性发作和慢性肝功能不全患者预后不良的危险因素〔17,18〕。需要指出的是，目前RBP4影响CHF患者的心血管事件发生的具体机制尚不明确。基础实验结果表明，敲除RBP4基因能够减轻血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠心肌肥厚〔19〕。Gao等〔20〕发现RBP4能够诱导心肌细胞表达Toll样受体(TLR)-4，继而导致组织炎症、活性氧自由基的产生和组织损伤。此外，RBP4与胰岛素抵抗及血脂代谢等心血管事件危险因素密切相关。

本研究的不足之处：设计为回顾性分析，无法明确CHF心血管事件与RBP4之间的因果关系；随访时间较短；本研究并未明确RBP4导致CHF患者心血管事件升高的具体分子机制。

综上，血清RBP4水平升高是老年CHF患者预后不良的独立危险因素，是CHF诊断和预后评估的潜在指标。因而检测RBP4水平有助于CHF的危险分层和预后评估。