呼吸肌功能锻炼对老年慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者ET-1、VEGF的影响*

王世福，林良奋，黄春丽，陈小飞，符沙沙

1.海南省定安县人民医院呼吸内科，海南定安 571200；中南大学湘雅医学院附属海口医院呼吸与危重症医学科，海南海口 570311

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的慢性炎症性呼吸道疾病。在我国40岁以上人群发病率约为9.4%[1]。肺动脉高压(PAH)是COPD的常见并发症，患病率高达55.4%[2]，容易加重肺功能障碍，甚至导致肺源性心脏病。内皮素-1(ET-1)和血管内皮生长因子(VEGF)是与炎性反应、血管生成有关的血清因子，与COPD的发生发展有关[3-4]。目前，COPD合并PAH缺乏有效的治疗手段。呼吸肌功能锻炼法是COPD的一种康复治疗措施，但对PAH的影响及其机制尚不清楚。本研究拟探讨呼吸肌功能锻炼对COPD合并PAH患者肺功能及ET-1、VEGF的影响，以期对PAH的诊治提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2021年1月在海南省定安县人民医院呼吸内科住院的老年稳定期COPD合并PAH患者160例，男92例，女68例；年龄60～88岁，平均(65.13±4.38)岁。将160例患者随机分为常规治疗组和呼吸肌锻炼组，每组各80例。纳入标准：(1)年龄60～90岁；(2)符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》中COPD的诊断标准[5]：存在慢性咳嗽、咳痰，呼吸困难进行性加重及有COPD危险因素接触史，使用支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，且咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状稳定至少1个月；(3)符合PAH的诊断标准：由资深的超声科医生应用彩色多普勒超声心电图检测，采用三尖瓣压差法估测患者安静状态下的肺动脉收缩压(PASP)[6]，根据文献[7]，PASP≥40 mm Hg定义为PAH。排除标准：(1)精神病或其他原因不能配合检查者；(2)患有急性感染、严重高血压、高血压性心脏病、冠心病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、肿瘤、心功能Ⅲ级以上者；(3)严重肝、肾功能受损者；(4)患有血液系统、风湿免疫系统疾病者；(5)近1个月使用过糖皮质激素、非甾体类抗炎药物及免疫抑制剂者；(6)正在服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中枢药物者；(7)合并其他呼吸系统疾病如支气管扩张、哮喘、肺炎等患者。本研究经海南省定安县人民医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2方法 常规治疗组给予祛痰、氧疗、止咳、扩张支气管等常规治疗，呼吸肌锻炼组在常规治疗组的基础上给予呼吸肌功能锻炼。(1)腹式呼吸:指导患者将双手放在胸前及腹部，尽可能保证胸部不动，在呼气时，使用手掌按压腹部，使腹部回缩，在吸气时,使用腹部力量对抗手掌压力，使腹部鼓起，每次10 min，每天3次。(2)缩唇呼吸:指导患者调整呼吸频率，吸气时使用鼻子作深吸气，呼气时嘴做缩唇状，缓慢呼吸，保证吸呼比约为1∶2，每次10 min，每天3次。(3)坐式呼吸操:指导患者坐在病床上，①握紧双手，进行肘关节屈曲及伸直训练，屈曲时吸气，伸展时呼吸，每组8次，之后进行4次深呼吸；②展臂训练，在展臂时吸气，抱胸时呼气，每组8次；③双膝屈伸训练，指导患者双膝交替屈伸，吸气时双手包膝，呼气时使用双手按压胸部，交替进行，每组8次；④指导患者进行上半身旋转训练，每组8次。两组患者均干预6个月。

1.3观察指标 收集患者年龄、性别、体质量指数(BMI)、血压、吸烟史、血糖、血脂等一般资料。由肺功能室采用MasterScreen PFT型肺功能测定仪检测干预前后的第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)等指标。入院后常规于第2天清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，以3 000 r/min离心(室温，20 min)，用EP管收集离心所得血清，置于-20 ℃超低温冰箱保存待测。ET-1试剂盒购自上海百沃生物技术有限公司，VEGF试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，由实验员严格按试剂盒说明书操作。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组患者年龄、性别、吸烟史、BMI、血压、空腹血糖、总胆固醇、PASP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较或n(%)]

2.2两组患者干预前后肺功能比较 两组患者干预前FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；经过6个月的干预后，两组FEV1、FEV1/FVC均较干预前上升(P<0.05)，呼吸肌锻炼组FEV1、FEV1/FVC较常规治疗组更高(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者干预前后肺功能比较

2.3两组干预前后ET-1、VEGF水平比较 两组患者干预前ET-1、VEGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；干预后，两组ET-1、VEGF水平均较干预前下降(P<0.05)，呼吸肌锻炼组ET-1、VEGF水平低于常规治疗组(P<0.05)。见表3。

表3 两组干预前后ET-1、VEGF水平比较

3 讨 论

COPD是常见的呼吸系统疾病。有报道指出，COPD患者如果合并PAH，5年生存率仅为36%[8]。目前仍缺乏有效治疗PAH的手段。呼吸肌是实现肺收缩、舒张的解剖学基础，是肺通气的动力源。呼吸肌疲劳是COPD患者病情加重的重要原因之一。探讨呼吸肌功能锻炼法对COPD合并PAH患者的影响具有重要的临床价值。

既往研究表明，全身低强度抗阻运动能改善COPD患者的肺功能和焦虑、抑郁等负面情绪，提高患者运动能力和生活质量[9]。但许多长期重度COPD患者往往合并肺源性心脏病、冠心病、严重骨质疏松等，可能不适合做抗阻运动，而呼吸肌功能锻炼法在此类患者中的风险较小，因此适用的人群更广。本研究发现，针对COPD合并PAH患者，呼吸肌功能锻炼组干预后的FEV1、FEV1/FVC高于常规治疗组，提示呼吸肌功能锻炼能改善COPD合并PAH患者的肺功能。呼吸肌功能锻炼可能有助于提高呼吸肌的收缩力，增加肺部的通气量[10]，改善氧供及血流[11]，缓解PAH发病机制中的重要环节低氧血症及肺血管收缩，从而有助于PAH病情恢复。VEGF是一种与血管生成密切相关的细胞因子，在肺组织中有分布，可通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶及转化生长因子β通路，提高体内活性氧化产物水平，参与气道重塑及肺部动脉血管壁增厚等过程[12]。ET-1是血管内皮细胞因子之一，可诱导支气管黏膜下腺体分泌，激活血小板，损伤内皮细胞，诱导平滑肌收缩，刺激气道平滑肌细胞和肺部成纤维细胞增生，从而加重肺动脉重塑[13]。此外，既往有研究表明，COPD的发病机制与炎症因子的失衡有关[14-15]。炎性反应能够导致呼吸肌能量代谢障碍，诱导呼吸肌细胞凋亡。炎性细胞浸润在肺血管会造成血管内皮损伤，加速肺血管重塑[16]，而VEGF、ET-1均与肺部炎症失调有关[2-3]，因此，也可能间接通过炎症途径加重了肺部损伤。本研究发现，呼吸肌锻炼组干预后的VEGF、ET-1较常规治疗组降低，提示呼吸肌功能锻炼能改善PAH病情，可能与降低了VEGF、ET-1水平，改善了PAH发病机制中的部分代谢紊乱有关。因此，对于COPD合并PAH患者，在常规吸氧等治疗的基础上，应尽早开始并长期坚持呼吸肌功能锻炼，可能有助于改善PAH预后。

综上所述，本研究结果提示呼吸肌锻炼可能对COPD合并PAH患者改善病情有益，对PAH的治疗、康复具有重要的临床参考价值，值得进一步推广。但是，本研究未对COPD合并PAH患者的长期预后进行随访，其远期转归情况尚不明确。而且，本研究由于样本量相对较小，为横断面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。