某综合医院替加环素治疗耐药细菌感染病例的分析与评价

谭皓文，刘滔滔，罗卢萍，陈颖

(1.广西医科大学药学院，广西 南宁 530021；2.广西梧州市红十字会医院，广西 梧州 543001)

0 引言

替加环素属于甘环素的新型抗菌药物，2005年6月获得FDA批准上市，2011年11月进入中国市场。该药通过与核糖体30S亚单元结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位从而抑制细菌蛋白质的合成；其具有广谱的抗菌活性，尤其对多重耐药细菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌肠杆菌科和鲍曼不动杆菌)具有抗菌活性，因此替加环素在临床应用中常用于多重耐药细菌的感染。《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发[2017]10号）提出，要强化替加环素等特殊使用级抗菌药物管理，有效控制替加环素耐药。本文就使用替加环素用于治疗多重耐药菌（包括MDR/XDR/PDR）感染的病例共36例进行汇总分析，现作报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用合理用药PASS系统，抽取梧州市红十字会医院2019年6月-2021年6月使用替加环素病例资料。本次调查共收集到42例年龄均大于18岁的患者使用替加环素的病例，其中6例使用替加环素疗程未达3d被排除在本次调查范围，最后剩36例病例均用于多重耐药细菌感染的救治。其中男29例，女7例；平均年龄（63.86±15.01）岁；平均住院天数（40.80±26.53）d；使用替加环素平均疗程（10.98±7.43）d。

纳入标准：使用替加环素（正大天晴药业集团股份有限公司，规格：50mg/支，批准文号：国药准字H20133044）3d以上的住院患者；年龄大于18岁患者。排除标准：用于非多重耐药细菌感染的患者；使用疗程小于3d的患者；年龄小于18岁患者。

1.2 信息收集方法

采用回顾性调查，制定替加环素用药评价调查表，收集使用了替加环素的姓名、性别、年龄、临床诊断、感染部位、微生物送检情况、替加环素使用情况、联合用药情况以及临床转归等信息。对调查表进行信息汇总、整理后，用于本次调查的分析与评价。

1.3 临床结局的判断

当停止使用替加环素3d后患者感染症状体征消失以及感染指标恢复正常，无需继续使用抗菌药物时，在本次调查分析中判断为临床治愈；如果患者感染的症状和体征持续存在、感染指标持续异常，导致停止替加环素治疗和增加其他抗生素治疗，或出现死亡，在本次调查分析中则判断为未愈。

2 结果

2.1 使用替加环素患者的临床特点与替加环素的用药指征及治愈率情况

在36例患者中，共有5例同时存在两个感染部位的病例，因此替加环素共累计用于41例次的多重耐药菌导致的感染病例救治，总体治愈率为43.9%。其中，替加环素用于其说明书适应证的复杂性皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染病例数11例，8例临床治愈，治愈率为72.73%；用于其非说明书适应证的医院获得性肺炎、败血症、复杂性尿路感染例数30例，10例临床治愈，治愈率为33.33%（10/30）。具体情况见表1、表2。

表1 使用替加环素患者的临床特点

表2 替加环素的用药指征及治愈率情况

2.2 替加环素给药方案情况

2.2.1 替加环素给药剂量和给药疗程

36例病例中，34例使用替加环素的常规给药剂量，即首次剂量100mg qd，维持剂量50mg q12h；1例从常规给药剂量下因全耐药细菌的出现维持剂量调整为100mg q12h；1例因全耐药细菌直接使用100mg q12h。36例使用替加环素的给药疗程3～42d不等，给药疗程中位数为10d。本次调查替加环素的消耗量为403.5DDDs，用药疗程共397d，药物利用指数DUI为1.02。

2.2.2 替加环素单药或联合用药情况

36例病例中，单用替加环素7例；剩下29例均联合用药，29例联合用药的病例中存在9例联合用药发生变化；其中主要以联合头孢哌酮舒巴坦为主，占联合用药方案39.47%。具体联合用药情况见表3。

表3 替加环素联合用药情况

2.3 细菌病原学情况

36例使用替加环素的病例中，用药前以及用药后送检均36例，微生物送检率100%；替加环素主要用于多重耐药细菌共41株，其中培养出鲍曼不动杆菌最多共16株（其中1例患者痰标本和血标本均分离出鲍曼不动杆菌），达40.0%。替加环素主要用于治疗多重耐药细菌的细菌病原学情况表4。

表4 替加环素主要用于治疗多重耐药细菌的细菌病原学情况

2.4 替加环素不良反应

36例使用替加环素的病例中，出现药品不良反应共11例，药品不良反应发生率30.56%，肝转氨酶升高的比例在本次药品不良反应事件中占比较高，共有8例患者出现转氨酶升高，发生率为22.22%；其次有2例患者出现血小板减少，1例患者出现恶心纳差的不良反应，详情见表5。

表5 替加环素用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的病例的临床特征

续表5

3 讨论

3.1 适应证

根据注射用替加环素说明书，该药的适应证为复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎。本次调查中存在超说明书适应证用药的情况，如医院获得性肺炎、败血症、尿路感染。替加环素用于说明书适应证的治愈率72.73%高于超说明书适应证的治愈率33.33%，总治愈率43.9%。

3.1.1 复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染

替加环素的表观分布容积大，在组织分布广，报道[1]指出，替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染有效，已在多国用于多重耐药细菌引起的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染。本次调查用于复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染共11例，目标细菌为多重耐药的鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌、屎肠球菌、阴沟肠杆菌，最后8例治愈，获得较好的治愈效果。

3.1.2 医院获得性肺炎

2008年亚太医院获得性肺炎专家共识将其推荐作为医院获得性肺炎中多重耐药不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的一线用药，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的二线用药[2]。2018年《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南》指出，医院获得性肺炎（非VAP）危重患者和VAP的多重耐药病原菌感染高风险患者，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学建议，可考虑替加环素为联合治疗方案[3]。《抗菌药物超说明书用法专家共识》[4]提出，为确保疗效及延缓细菌耐药性发展，建议替加环素尽量采用联合用药。本次调查用于治疗医院获得性肺炎的病例最多，但治愈率不高只有32%；治愈成功的患者均采用了联合用药，而治愈失败患者中有2例单药使用，这可能也是导致治疗失败的原因之一；另外总体治愈率不高可能与患者自身感染重，同时合并有其他并发症的原因有关。

3.1.3 尿路感染

替加环素只有总剂量的22%以原型经尿液排泄，因此其不被推荐用于治疗复杂性尿路感染。但报道[5]提出替加环素尿液浓度约为7.5～11μg/mL比替加环素敏感性阈值(2μg/mL)高出数倍，这似乎对替加环素未批准用于尿路感染提出了质疑。另外，药物活性可能依赖于膀胱内的特定环境，包括尿液pH值、特定电解质的浓度和其他局部因素，如存在前列腺病变导致替加环素组织分布广泛，尿路感染临床改善可能是由于对前列腺的充分渗透。近年来有相关报道替加环素用于治疗多重耐药细菌引起的复杂性尿路感染的成功案例[6-8]，高剂量的使用对重耐药细菌引起的复杂性尿路感染可能更有用[9]。一项系统评价[10]提示替加环素对复杂性尿路感染的临床反应相对较好，为复杂性尿路感染的有限的临床治疗提供了可能的选择。然而一项回顾性研究显示，使用替加环素组与未使用替加环素组的微生物清除率差异无统计学意义[11]；因此目前替加环素用于治疗尿路感染存在争议。

本研究中，2例替加环素用于治疗多重耐药细菌引起的复杂性尿路感染，替加环素联合美罗培南治疗泛耐药的大肠埃希杆菌获得了临床治愈效果；而替加环素单药用于治疗多重耐药的屎肠球菌未获得临床治愈的效果。因此对于复杂性尿路感染的治疗，因临床因细菌耐药无药可选需考虑选择替加环素治疗时，需评估患者用药的获益，并考虑是否需联合用药或增加给药剂量后制定用药方案。

3.1.4 血流感染

替加环素分布量大，稳态分布容积500～700L（7～9L/kg），提示其在血液分布少，标准剂量下，替加环素血清Cmax不超0.87mg/L[12]。结合替加环素的药代动力学特点，较大的分布容积以及较高的蛋白结合力，其在血浆游离浓度很难维持较高的数值，在注射后，其浓度会出现一个快速下降，不管是浓度高于MIC还是时间大于MIC，都不能有理想数值，因此由于替加环素在血液中较小的分布率，决定了其在血流感染中的低效率，替加环素不是血流感染的首选[13-14]。本次调查中，替加环素用于血流感染治疗目标细菌为耐药的鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌各1例，均采用联合用药治疗，仅用于治疗耐药的大肠埃希杆菌时取得临床治愈效果，治愈率低。

3.1.5 多重耐药菌鲍曼不动杆菌的救治

本次调查中，替加环素用于多重耐药菌鲍曼不动杆菌的治疗病例数最多，目前鲍曼不动杆菌对潜在有效的抗菌药物多重耐药性地频繁报道，使替加环素成为治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌的最后治疗手段之一。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》提出，对于泛耐药鲍曼不动杆菌的感染，可以选择由替加环素为基础，联合含舒巴坦的复合制剂、碳氢霉烯类、多粘菌素E等抗菌药物；对于全耐药的鲍曼不动杆菌，常需通过联合药敏实验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案，多黏菌素联合β内酰胺类抗菌药物或替加环素是可供选择的方案。欧洲危重病医学会《ICU中鲍曼不动杆菌感染的预防和管理》[15]指出，当替加环素的MIC≤1mg/L时，替加环素是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌引起的复杂性皮肤感染和复杂性腹腔感染的合适选择；当替加环素的MIC≤1mg/L时，且鲍曼不动杆菌对其他药物耐药，则替加环素可作为鲍曼不动杆菌引起的其他感染（特别是肺部感染）的定向治疗选择，负荷剂量200mg，维持剂量100mg q12h；且对于用于非说明书适应证的情况，建议联合用药。另外研究报道[16]，高剂量方案（负荷剂量200mg，随后每12小时100mg）已成功且安全地用于多重耐药细菌引起的严重感染，其中鲍曼氏杆菌约占病例的1/3。

本次调查中，15例替加环素用于多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗均以联合用药的方式进行抗感染治疗，其中以联合舒巴坦复合制剂为主，联合碳氢酶烯类抗菌药物为辅进行抗感染方案的制定，符合上述指南或共识的推荐治疗方案。对于5例全耐药鲍曼不动杆菌的治疗，仅2例使用100mg q12h，或许存在用药剂量不足的情况。最终本次调查的15例多重耐药鲍曼不动杆菌引起的医院获得性肺炎病例仅4例治愈，治愈率26.67%，由此可见由多重耐药鲍曼不动杆菌引起的医院获得性感染预后差；或许这也是替加环素未获医院获得性肺炎适应证考虑的原因之一。但对于耐药的鲍曼不动杆菌引起感染时，临床往往面临无药可选的情况，因此临床上选用替加环素治疗耐药的鲍曼不动杆菌引起的感染时需要结合患者感染部位、鲍曼不动杆菌药敏的结果，评估风险与获益谨慎用药。

3.2 给药方案

研究表明，说明书推荐剂量对于重症患者是不足的，足够的抗菌药物剂量对于脓毒症或脓毒症休克的患者尤其重要，低剂量可导致抗菌药物活性不足和负面的治疗结果[17]。目前较多研究表明替加环素首剂200mg,继以100mg q12h给药，可以提高多重耐药革兰阴性菌感染的VAP患者的预后[18]。2018年国家医政医管局发布的“国卫办医函〔2018〕822号”关于《替加环素临床应用评价细则》中给药方案提到，治疗HAP或VAP时可增加剂量，维持剂量可达100mg，q12h；治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑剂量加倍。本次调查仅2例患者使用替加环素100mg q12h进行抗感染治疗，36例替加环素的DUI为1.02，说明本次调查的病例使用的替加环素主要以其说明书推荐的用法用量为主，若部分患者适当加大剂量是否会有更好的治愈率值得商榷。

3.3 药品不良反应

成人患者使用替加环素中报道最多的不良事件是恶心（替加环素组vs比较剂：30% vs 16%）和呕吐（替加环素组vs比较剂：20% vs 11%）[19-21]，大多数病例是轻微或中度的，发生在用药的前几天。恶心和呕吐的发生率与剂量有关，与食物一起服用可改善耐受性[19-22]。其他常见的不良事件有：腹痛、腹泻、肝功能酶升高等，罕见但重要或危及生命的不良事件包括急性胰腺炎、过敏性皮肤反应、肝功能衰竭、血小板减少等。本次调查中，发生恶心呕吐症状的患者不多，可能与调查的患者主要以重症患者为主，未能诉说胃部的不适症状；监测到8例患者出现肝转氨酶升高，这需要临床及时评估肝功能的变化并根据肝功能变化调整用药剂量；另外监测到2例引起血小板下降的患者，这需要临床评估患者用药的风险与获益，必要时使用升血小板药物甚至输注血小板。

4 总结

本调查提示，替加环素用于其说明书适应证的多重耐药细菌感染的治愈效果高于非说明书适宜的多重耐药细菌的治愈效果。因此，临床使用替加环素治疗多重耐药细菌引起的严重感染，特别是非说明书的适应证时，需结合患者感染的部位、细菌耐药的情况，评估风险与获益，制定合理的替加环素抗感染方案；用药期间应注意监测药品不良反应。此外，本次纳入的替加环素病例例数较少，调查结论存在一定的局限性。