胃泌素释放肽前体、循环免疫复合物联合神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌中的检测价值

【摘要】 目的：探究胃泌素釋放肽前体（proGRP）、循环免疫复合物（CIC）联合神经元特异性烯醇化酶（NSE）在小细胞肺癌（SCLC）中的检测价值。方法：选择2018年11月-2021年11月佳木斯大学宏大医院收治的80例SCLC（SCLC组）和80例NSCLC（NSCLC组）患者作为研究对象。采用ELISA法检测两组proGRP水平，采用PEG浊度比色法检测两组CIC水平，采用放射免疫法检测两组NSE水平。比较两组三项指标水平，采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线对三种肿瘤标志物诊断SCLC的效能进行检测。结果：SCLC组的proGRP、CIC及NSE水平均高于NSCLC组（P<0.05）。proGRP、CIC、NSE单独检测的ROC曲线位置相差不多，对SCLC诊断均具有较好的敏感度和特异度，三者联合检测AUC均显著大于CIC、NSE，proGRP单独检测，差异均有统计学意义（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。结论：proGRP、CIC及NSE联合检测对SCLC的诊断价值较高，可作为SCLC早期诊断的指标。

【关键词】 胃泌素释放肽前体 循环免疫复合物 神经元特异性烯醇化酶 小细胞肺癌

Detection Value of Gastrin-releasing Peptide Precursor， Circulating Immune Complexes and Neuron-specific Enolase in Small Cell Lung Cancer/JIANG Xinzuo. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -151

[Abstract] Objective： To explore the value of gastrin releasing peptide precursor （proGRP）， circulating immune complex （CIC） combined with neuron specific enolase （NSE） in the detection of small cell lung cancer （SCLC）. Method： A total of 80 patients with SCLC （SCLC group） and 80 patients with NSCLC （NSCLC group） treated in Hongda Hospital of Jiamusi University from November 2018 to November 2021 were selected as the research objects. The level of proGRP was determined by ELISA， the level of CIC was determined by PEG turbidity colorimetry， and the level of NSE was determined by radioimmunoassay. The levels of three indexes in the two groups were compared， and the receiver operator characteristic （ROC） curve was used to detect the efficacy of three tumor markers in diagnosing SCLC. Result： The levels of proGRP， CIC and NSE in SCLC group were higher than those in NSCLC group （P < 0.05）. The ROC curve positions of proGRP， CIC and NSE detected separately had little difference and good sensitivity and specificity for the diagnosis of SCLC. However， the AUC of combined detection of three was greater than those of CIC， NSE and proGRP， the differences were statistically significant （ZCIC=2.141， P<0.05; ZNSE=2.813， P<0.05; ZproGRP=3.309， P<0.05）. Conclusion： The combined detection of proGRP， CIC and NSE has high diagnostic value for SCLC and can be used as an index for early diagnosis of SCLC.

[Key words] Gastrin-releasing peptide precursors Circulating immune complexes Neuron-specific enolase Small cell lung cancer

First-author’s address： Hongda Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.036

肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌（SCLC）病因复杂，恶化程度高，倍增时间短，侵袭性强，易发生转移且预后较差[1-3]。处于局限期的SCLC患者5年生存率最高为25%，处于广泛期的SCLC患者5年生存率最高仅为5%[4-5]。SCLC对放化疗具有较高的敏感性，因此早期诊断及针对性治疗意义重大。SCLC的标志物常为胃泌素释放肽前体（proGRP）、循环免疫复合物（CIC）及神经元特异性烯醇化酶（NSE）三种，其在非小细胞肺癌（NSCLC）患者机体中含量极微，在SCLC患者机体中呈现较高水平。因此，对疑似SCLC患者进行三项标志物检测，可根据其表达水平开展诊断[6-7]。单独一种标志物诊断SCLC特异度欠缺，因此本研究对三种标志物联合检测对SCLC诊断的敏感度、特异度进行探析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年11月-2021年11月佳木斯大学宏大医院收治的80例SCLC（SCLC组）和80例NSCLC（NSCLC组）患者作為研究对象。纳入标准：（1）符合《肺癌综合诊治规范化手册》中关于SCLC和NSCLC的诊断标准[8]，且经细胞学检查确诊;（2）为初次诊断，过往未经过抗肿瘤治疗。排除标准：（1）肝肾功能异常;（2）肺部结节呈现索条状或已钙化[9];（3）合并肿瘤转移。患者知情同意，研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 检测两组proGRP、CIC及NSE三项标志物。于空腹状态下抽取两组静脉血3 mL，离心处理后，取上清液放置于-20 ℃环境中保存。使用ELISA法检测proGRP，使用放射免疫法检测NSE，使用ELISA法检测CIC，试剂盒均购自上海臻科生物科技有限公司，检测均严格按照说明书进行。

1.3 观察指标 比较两组proGRP、NSE及CIC。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线对三种肿瘤标志物诊断SCLC的效能予以检测。诊断标准以病理结果为金标准。敏感度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）;特异度=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）;阳性预测值=真阳性例数/（真阳性例数+假阳性例数）;阴性预测值=真阴性例数/（真阴性例数+假阴性例数）;约登指数=敏感度+特异度-1[10]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线对三种肿瘤标志物诊断SCLC的效能予以检测。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 SCLC组，男43例，女37例;年龄41～78岁，平均（49.52±1.25）岁;局限期21例，广泛期59例。NSCLC组，男42例，女38例;年龄43～79岁，平均（48.97±1.54）岁;鳞癌53例，腺癌24例，其他3例;Ⅲa期10例，Ⅲb期19例，Ⅳ期51例。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组proGRP、CIC及NSE比较 SCLC组proGRP、

CIC及NSE水平均高于NSCLC组（P<0.05），见表1。

2.3 血清proGRP、CIC、NSE及三者联合对SCLC的诊断价值 根据血清检测结果绘制ROC曲线，proGRP、CIC、NSE单独检测的ROC曲线位置相差不多，对SCLC诊断均具有较好的和特异度，三者联合检测AUC均显著大于CIC、NSE，proGRP单独检测，差异均有统计学意义（ZCIC=2.141，P<0.05;ZNSE=2.813，P<0.05;ZproGRP=3.309，P<0.05）。见表2和图1。

3 讨论

SCLC是肺癌的常见类型，早期临床症状主要表现为血样痰、咳嗽、低热等，但此类症状可见于多种疾病，无特异性，多数患者确诊时病情发展程度较高，病灶超越胸腔且存在转移，生存期较短，预后较差[11-13]。多数学者认为，吸烟史、大气污染、职业接触等可致SCLC发病。SCLC按照病情分期可划分为局限期与广泛期，处于广泛期的患者只可接受放化疗治疗，以延长生存期[14]。因此，寻找有效的SCLC标志物从而提高SCLC的早期诊断率，对于延长SCLC患者的生存期、改善其预后具有重大意义。

20世纪80年代，胃泌素释放肽（GRP）首次被发现于猪的非胃窦组织中，随后证实其对胃泌素分泌具有良好的促进作用，因而得名胃泌素释放肽[15]。临床研究表明，GRP广泛存在于人脑、胃部的神经纤维中，在胎儿的肺神经内分泌组织中具有较高的表达水平，但在成人的肺神经内分泌组织中表达水平不高[16-18]。细胞生物学显示，GRP是SCLC细胞分泌的一种脑肠肽激素，该物质是SCLC组织合成和释放的重要产物之一，其在血浆中无法保持稳定的性质，且半衰期较短，仅为2 min，作为肿瘤标志物的诊断效能不稳定，临床应用效果不佳[19]。proGRP是GRP的前体结构，与GRP基因表达相同，其表达水平与GRP存在十分显著的正相关关系，半衰期最高可达28 d，且在血浆中性质稳定，其多项特质均满足作为临床肿瘤标志物的条件[20]。有临床研究显示，proGRP对GRP的基因表达具有显著代表性[21]。本研究结果显示，SCLC组proGRP水平高于NSCLC组（P<0.05）。可见proGRP在SCLC患者机体内呈现高水平表达。NSE是一种常见的糖酵解酶，属5种二聚体的烯醇化酶异构酶之一，在人类机体内广泛分布与神经元及神经内分泌细胞中。在正常机体中，NSE表达水平较低，但在与广泛分布区相关的肿瘤中表达水平较高[22]。SCLC为一种较为典型的神经内分泌肿瘤，神经内分泌分化特征显著，对NSE的生成促进作用优异，可促使其释放至血清中，致使SCLC患者的血清中NSE呈现较高的表达水平[23]。本研究结果显示，SCLC组NSE水平高于NSCLC组（P<0.05）。且有研究表明，不同类型肺癌患者血清中NSE表达量不同，最高的为SCLC，其余依次为大细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌。因此后续研究中可将其作为肺癌类型诊断的标志物予以检测。CIC是一种免疫复合物，在血液循环中广泛存在，由抗原和相应抗体结合形成，其表达水平是机体进行免疫防卫或自身进行免疫反应的标志。免疫复合物结合其他免疫活性物质在血管中沉积，会致使血管炎等出现，加重组织损伤，引起红斑狼疮等一系列疾病。SCLC细胞出现损伤，相应使得CIC呈现出高表达水平。本研究结果显示，SCLC组CIC水平高于NSCLC组（P<0.05）。可见CIC在SCLC患者的机体内呈现出高水平表达。以上三种标志物均在SCLC患者机体内呈现出高水平表达，proGRP、CIC、NSE单独检测的ROC曲线位置相差不多，对SCLC诊断均具有较好的敏感度和特异度，三者联合检测的AUC均显著大于CIC、NSE，proGRP，差异均有统计学意义（P<0.05）。小细胞肺癌病因及发展过程均十分复杂，使用单一肿瘤标志物进行诊断受诸多因素影响，稳定性不佳，在临床应用中具有较大的局限性。因此，可选用proGRP、CIC、NSE三种肿瘤标志物进行早期联合诊断，有益于病程发展的追踪、疗效的评估、复发及转移的监测。

综上所述，proGRP、CIC及NSE联合检测对SCLC的诊断价值较高，可作为SCLC早期诊断的指标。

参考文献

[1]申旺，王希平，叶丽燕，等.胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌诊疗中的应用[J].热带医学杂志，2015，15（9）：1232-1235.

[2]刘琳，朱立强，赵利.血清神经元特异性烯醇化酶/癌胚抗原及胃泌素释放肽前体/癌胚抗原比值在诊断小细胞肺癌中的价值[J].临床与病理杂志，2019，39（4）：776-779.

[3]贾祯，刘志广，姚菁菁，等.低剂量CT扫描联合血清胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶检测对小细胞肺癌的诊断价值[J].实用医学杂志，2020，36（13）：1808-1812.

[4]夏国庆，韩一平.血清神经元特异性烯醇化酶与胃泌素释放肽前体水平评估小细胞肺癌疗效及预后的效果研究[J].中国全科医学，2019，22（35）：4322-4326，4331.

[5] CHUDASAMA D，BARR J，BEESON J，et al.Detection of Circulating Tumour Cells and Survival of Patients with Non-small Cell Lung Cancer[J].Anticancer Research，2017，37（1）：169.

[6] YEUNG K T，MORE S，WOODWARD B，et al.Circulating Tumor DNA for Mutation Detection and Identification of Mechanisms of Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Molecular Diagnosis & Therapy，2017，21（4）：375-384.

[7]余卉，刘少平，余东阳，等.小细胞肺癌患者血清胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶表达及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2018，32（7）：694-697.

[8]侯丽娜，韩存芝，张建新，等.磁共振扩散加权成像联合血清肿瘤标志物在小细胞肺癌脑转移瘤中的应用[J].肿瘤研究与临床，2018，30（12）：846-850.

[9]米哲涛，陈明晓，田保国.血清胃泌素释放肽前体与神经元特异性烯醇化酶水平在小細胞肺癌同步放化疗中的变化及其意义[J].肿瘤研究与临床，2021，33（1）：38-41.

[10]金慧英，季伟星.胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶在小细胞肺癌诊断和分期中的临床意义[J].中国卫生检验杂志，2019，29（17）：2107-2109.

[11] FUJISAWA T，YAMAGUCHI Y，SAITOH Y，et al.Blood and lymphatic vessel invasion as prognostic factors for patients with primary resected nonsmall cell carcinoma of the lung with intrapulmonary metastases[J].Cancer，2015，76（12）：2464-2470.

[12] GOTO K，KODAMAT，HOJO F，et al.Clinicopathologic characteristics of patients with nonsmall cell lung carcinoma with elevated serum progastrin-releasing peptide levels[J].Cancer，2015，82（6）：1056-1061.

[13] LI H，WANG J，ZHANG G，et al.Detection of plasma T790M mutation after the first generation EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancer in the real world[J].Journal of Thoracic Disease，2020，12（3）：550-557.

[14]贾祯，刘志广，姚菁菁，等.低剂量CT扫描联合血清胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶检测对小细胞肺癌的诊断价值[J].实用医学杂志，2020，36（13）：1808-1812.

[15] LUO D，JIN’AN M A，ZHANG J，et al.Molecular Imaging in vivo Detection of EGFR Mutations in Non-small Cell Lung Cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2017，20（6）：415-420.

[16]周本霞，喻飞，王估清，等.神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原联合检测在肺癌与肺结核鉴别诊断中的价值[J].临床肺科杂志，2015，20（5）：951-952.

[17]张洪叶，杨波，孙凤荣，等.血清肿瘤标志物胃泌素释放肽前体和神经特异性烯醇化酶在小细胞肺癌辅助诊断及疗效评价中的意义[J].中国肿瘤临床与康复，2018，25（5）：522-525.

[18] PIERRE J F，NEUMAN J C，BRILL A L，et al.The gastrin-releasing peptide analog bombesin preserves exocrine and endocrine pancreas morphology and function during parenteral nutrition[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2015，309（6）：G431.

[19] SHUI P L，YI W，LANG H， et al.Meta-Analysis of Serum Gastrin-Releasing Peptide Precursor as a Biomarker for Diagnosis of Small Cell Lung Cancer[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2017，18（2）：391-397.

[20] SPERIS V，BIENKOWSKI E，WONG V，et al.Paracrine effects of bombesin/gastrin-releasing peptide and other growth factors on pulmonary neuroendocrine cells in vitro.[J].Anatomical Record，2010，236（1）：53-69.

[21]张婷素，袁春樱，邱海江，等.血清特异性烯醇化酶、胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌诊断和治疗效果评价中的作用[J].中华全科医学，2019，17（6）：959-961，965.

[22]赵宝祥，李华，张亚君，等.胃泌素释放前体、神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原在小细胞肺癌中的诊断价值[J].癌症进展，2020，18（10）：1012-1014，1022.

[23] CHELSEA D，ONEEL P，SHAMILAH L，et al.Synthesis，Expression and Biological Activity of the Prohormone for Gastrin Releasing Peptide（ProGRP）[J].Endocrinology，2005，147（1）：502-509.

（收稿日期：2022-02-25） （本文编辑：程旭然）

①佳木斯大学宏大医院 黑龙江 佳木斯 154000

通信作者：姜欣佐