体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征疗效的荟萃分析

通耀威，居来提·肉扎洪，郭 驹，李 颖，王正凯，王于强，周旺涛，叶斯力·哈力木别克，宋云林

在急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的患者中，俯卧位（prone position，PP）可增加呼吸末容积，改善通气-灌注匹配，并减少呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）的风险［1］。已有研究证明［2］，在中-重度ARDS的患者中，早期应用PP可降低病死率。对于常规治疗无效的顽固性低氧血症，需进行静脉-静脉体外膜氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，V-V ECMO）以维持气体交换，保证组织器官氧供［3］。既往应用ECMO救治重度ARDS时很少与PP相结合，一方面是在ECMO的支持下，患者的氧合将得到明显改善，不再需要PP的辅助；另一方面是ECMO插管增加PP实施的难度，易发生插管移位或ECMO血流量减少等并发症。随着对ECMO技术和PP临床应用的经验不断积累，已有多项研究将ECMO与PP联合应用，但各研究间缺乏一致性，对重度ARDS的疗效尚不明确。本文就ECMO单用与联用PP对重度ARDS患者的疗效进行Meta分析，以期为临床实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.2 文献纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：符合ECMO上机指征且应用V-V ECMO或联用PP救治的重度ARDS［氧合指数（PaO2/FiO2）＜100 mmHg］的患者，年龄≥18岁；②研究设计类型：以论文形式公开发表的研究型论著；③干预措施：试验组为ECMO联用PP治疗，对照组为单用ECMO治疗；④主要观察指标：病死率；次要观察指标：ECMO成功撤机率、ECMO支持时间、PaO2/FiO2、呼吸系统顺应性（respiratory compliance，Crs）、PP相关并发症。

1.2.2 排除标准：①动物试验；②数据无法提取；③重复性研究；④中、英文以外的文献。

1.3 文献筛选及数据提取

1.3.1 文献筛选 由两名研究人员独立进行文献筛选，根据上述检索策略获取初检文献，浏览入选文献后筛除重复文献，阅读题目及摘要后，筛除与本研究无关的文献，对可能符合纳入标准的文献通读全文后以确定是否纳入。如遇分歧，则与第三名研究人员共同讨论解决。

1.3.2 数据提取 提取文献相关数据以数据库形式规范记录，所有筛选出的文献均用Endnote X9进行管理。如文献数据不全，联系原作者以获取相关数据。

1.4 文献质量评价

1.4.1 偏倚风险评估 采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行方法学质量评估。该量表有三个栏目，分别为：研究人群选择、组间可比性、结果，共8项条目。

在进行数据传输和信息资源分配时，要有一定的合理性，如果不能进行有效的信息分配，会造成系统资源的浪费，阻碍了系统的性能，甚至会影响到数据的传输，对广播电视节目的安全性无法有效保障，影响观众的体验。

1.4.2 异质性评估 对纳入的各项研究进行异质性分析，Q统计检验显著性水平设为P=0.05，I2显著性水平设定为50%，即P＞0.05或I2＜50%时表示无明显异质性，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。并绘制漏斗图，评价各研究发表偏移情况。

1.5 统计学分析研究数据处理和制图采用Rev-Man 5.3软件进行分析，计数资料采用风险比（risk ratio，RR）或优势比（odds ratio，OR）、计量资料采用均数差（mean difference，MD）为疗效分析统计量，P＜0.05被认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献纳入情况

2.1.1 文献检索结果 根据检索策略初步检索共获得文献1 103篇，排除综述、系统评价、评论和个案（n=477），阅读标题和摘要，排除动物实验、研究内容不符和措施不一致（n=200）以及阅读全文后，根据符合纳入标准（n=30）和研究方法不一致或记录不全等排除标准（n=22），最终纳入8篇文献［4-11］。

2.1.2 纳入文献基本特征及质量评价：8篇研究文献中仅1篇［4］为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），其余均为回顾性研究，共873例患者，试验组351例，对照组522例。纳入研究的临床结局指标有：①病死率；②ECMO成功撤机率；③ECMO支持时间；④PaO2/FiO2；⑤Crs；⑥PP相关并发症或不良事件。6个临床结局指标全部涵盖的文献有1篇［4］，详细报道了随机方法，NOS评分3篇［8，10-11］为8分，3篇［6-7，9］为7分，1篇［5］为6分，文献方法学质量较高。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 统计分析结果

2.2.1 病死率 共有7项研究［4-10］比较了病死率。其中ECMO联用PP组共343例，单用ECMO组共512例，各研究间存在明显异质性（P=0.02，I2=61%）（图1），经敏感性分析得出，文献［9］对整体异质性影响较大，排除该文献后各研究间不存在明显统计学异质性（P=0.10，I2=45%）（图2），故采用固定效应进行合并分析，结果表明两组间差异具有统计学意义（RR=0.76，95%CI：0.64～0.89，P=0.0009）。因此，与单用ECMO相比，ECMO联用PP可以降低重度ARDS患者病死率。

图1 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者病死率的比较

图2 排除偏倚文献后体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者病死率的比较

2.2.2 ECMO成功撤机率 共有4项研究［4-5，7，9］比较了ECMO成功撤机率。其中ECMO联用PP组共186例，单用ECMO组共251例，各研究间存在明显异质性（P=0.01，I2=72%）（图3），经敏感性分析得出，文献［9］对整体异质性影响较大，排除该文献后各研究间不存在明显统计学异质性（P=0.25，I2=28%）（图4），故采用固定效应进行合并分析，结果表明两组间差异具有统计学意义（OR=1.58，95%CI：1.04～2.41，P=0.03）。因此，与单用ECMO相比，ECMO联用PP能够增加重度ARDS患者ECMO成功撤机率。

图3 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者体外膜氧合成功撤机率的比较

图4 排除偏倚文献后体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度重度急性呼吸窘迫综合征患者成功撤机率的比较

2.2.3 ECMO支持时间 共有6项研究［4-5，7-10］比较了ECMO支持时间。其中ECMO联用PP组共306例，单用ECMO组共443例，各研究间存在明显异质性（P＜0.01，I2=97%）（图5），经敏感性分析后，无论排除哪一项研究，各研究间仍存在异质性，故采用随机效应进行合并分析，结果表明两组间差异具有统计学意义（MD=6.98，95%CI：1.22～12.73，P＜0.05）。因此，与单用ECMO相比，ECMO联用PP治疗重度ARDS患者的支持时间更长。

图5 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者体外膜氧合支持时间的比较

2.2.4 PaO2/FiO2及Crs 共有2项研究［4，11］比较了PaO2/FiO2及Crs（图6，图7）。其中ECMO联用PP组共51例，单用ECMO组共53例，研究间存在明显异质性（P=0.01，I2=84%、P=0.009，I2=66%），故采用随机效应进行合并分析，结果表明两组间差异具有统计学意义［MD=36.05，95%CI（6.05～66.05），P=0.02］及［MD=2.75，95%CI（0.94～4.57），P=0.003］。因此，与单用ECMO相比，ECMO联用PP对于改善重度ARDS患者PaO2/FiO2及Crs的效果更佳。

图6 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者氧合指数的比较

图7 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者呼吸系统顺应性的比较

2.2.5 PP相关并发症 共有5项研究［4，6，8，10-11］记录了ECMO联用PP组的PP相关并发症，均未观察到严重影响病情的并发症（如非计划性拔管、气管导管移位和阻塞、ECMO管路或其他导管滑脱、大出血等）。其中文献［9］报道了107例患者共326次PP（平均时间15 h），仅有21次（6%）发生了轻微的、可逆的并发症，6次（2%）因呼吸或血流动力学不稳定而终止PP。因此，与单用ECMO相比，ECMO联用PP几乎不会对重度ARDS患者产生危及生命的并发症。

2.3 发表偏倚法分析漏斗图分析显示（图8），有关病死率和ECMO成功撤机率的研究文献可能存在发表偏倚，其余7篇文献未见明显发表偏倚。

图8 体外膜氧合单用与联用俯卧位对重度急性呼吸窘迫综合征患者疗效分析偏倚图

3 讨 论

ARDS的特征是不同病因引起的急性弥漫性肺损伤，伴有低氧血症，有时还有高碳酸血症，重度ARDS死亡率高达45%［12］。ECMO可明显改善气体交换，随着技术突破和管理加强，ECMO救治ARDS的生存率较前有了显著提高［13］，尤其在新型冠状病毒疫情期间，V-V ECMO被广泛用于救治常规治疗无效的顽固性低氧血症，降低了新冠肺炎患者的病死率［14］。PP已成为ARDS患者的治疗标准，一项关于PP对ARDS患者预后影响的Meta分析显示［1］，PP可显著降低病死率，且ARDS越严重，对预后的益处越大。目前，已有多项研究表明［16-16］，在V-V ECMO期间进行PP是可行的，几乎不会引起严重并发症。Franchineau等［17］进行的一项生理研究证实了这种联合治疗方法有利于改善肺力学和降低VILI。因此，在V-V ECMO开始后，继续进行PP似乎有很强的理由。然而，在一项多中心研究［18］中发现，接受V-V ECMO治疗的ARDS患者中，仅有6%在ECMO支持的前2天接受PP，15%在整个ECMO期间接受PP。尽管体外生命支持组织［19］也已推荐了ECMO联合PP的疗法，但其相比于单用ECMO对重度ARDS疗效的影响是否有明显差异，目前仍不明确。本研究中主要针对ECMO单用与联用PP对重度ARDS的疗效进行Meta分析，以期为此联合治疗方法的临床实践提供有效证据。

本次分析显示，与单用ECMO相比，ECMO联用PP可以降低重度ARDS患者的病死率，差异具有统计学意义。可能原因为：首先，PP的作用机制包括：①纠正顽固性低氧血症：降低肺内分流，改善通气血流比，增加功能残气量。此外，体位引流也有助于氧合的改善。②改善高碳酸血症：减少腹侧区域肺泡死腔。③有助于肺保护性策略的实施：PP时胸膜腔内重力压力梯度分布更加均匀，促进背侧区域肺泡复张，同时降低腹侧区域胸壁顺应性，减少肺泡过度膨胀，提高肺通气均一性。其次，Munshi等［1］研究表明，对于中-重度ARDS患者，给予保护性通气策略并且PP持续时间不少于12 h时，可显著降低病死率，本次纳入研究中，PP持续时间中位数为17.5 h，达到治疗标准。再者，当重度ARDS患者出现难治性低氧血症时，尽管优化了机械通气及其他所有抢救手段（镇静、肌松、PP等），仍可能需要ECMO改善气体交换，减少机械通气对肺的负担，让肺“休息”，为治疗原发病争取抢救时机。ECMO技术发展至今，已逐渐成为生命支持的“终极武器”，据国际体外生命支持注册中心报道［20］，V-V ECMO救治生存率约为67%，极大地提升了重度ARDS患者的生存率，ECMO联用PP能够进一步加强肺保护。

本次分析显示，与单用ECMO相比，ECMO联用PP可以提高重度ARDS患者的ECMO成功撤机率，差异具有统计学意义。可能原因为：ECMO撤机需具备以下条件［19，21］：①成功治疗基础疾病并且肺功能得到明显改善（氧浓度分数≤45%，呼气末正压≤10 cmH2O，吸气峰压≤27 cmH2O），ECMO总支持率≤30%；②呼吸机的设置仍然允许保护性肺通气策略并且通过自身肺的CO2清除开始增加时，可以将ECMO的氧流量逐渐减小，在30～60 min内监测动脉血气；③血流量逐渐降至1.5 L/min，氧流量逐渐减少，最后关闭30～60 min，如果血气保持稳定（动脉氧饱和度≥95%，二氧化碳分压≤50 mmHg），患者无呼吸困难则撤机。若患者在撤机后至少存活72 h，认为ECMO撤机成功。能否成功撤机在很大程度上取决于原发疾病的治疗以及肺氧合功能的改善，尽管ECMO能够部分甚至完全替代肺功能，但对原发病并没有实质上的治疗作用，而PP可通过前述作用机制对原发病的治疗有所帮助。

本次分析显示，与单用ECMO相比，ECMO联用PP治疗重度ARDS患者的ECMO支持时间更长，差异具有统计学意义。可能原因为：首先，应用ECMO支持的患者往往病情较重，大多数可能合并有多种基础疾病，尽管给予ECMO支持，但仍有一部分患者最终死于休克和多脏器功能衰竭，而ECMO联用PP组中死亡的患者ECMO支持时间相对较长，如Chaplin等［8］研究中，ECMO联用PP组相比于单用ECMO组死亡患者ECMO支持时间为897 h vs.188 h。其次，纳入研究中各个医疗机构的ECMO支持时间差异较大，可能与各地区ECMO技术以及撤机时机不均一相关，而ECMO支持时间又受多种因素影响，还需前瞻性、多中心随机试验进一步验证。

本次分析显示，与单用ECMO相比，ECMO联用PP对于改善重度ARDS患者PaO2/FiO2及Crs的效果更佳，差异具有统计学意义。可能原因为：V-V ECMO实质上是利用体外循环和膜肺来完成肺的生理作用，是肺部保护性策略的终极手段，由纳入文献可看出，无论是单用ECMO还是联用PP，患者的氧合都明显改善，并且随着时间推移PaO2/FiO2在不断上升，但ECMO联用PP组PaO2/FiO2改善更佳。PP对ARDS患者氧合的改善已被多项RCT验证，ECMO与PP联用可加强肺保护性通气，而且患者往往长期卧床，机械通气时间长，气道分泌物增多、痰液不易咳出，PP有助于体位引流，改善肺部感染，增强治疗效果。关于Crs的改善，也得益于更好的肺保护性通气实施以及肺复张，与Kimmoun等［22］和Franchineau等［17］研究相似，其PP时间分别为16 h和24 h，均为较长时间的PP。

本次分析显示，与单用ECMO相比，ECMO联用PP几乎不会对重度ARDS患者产生危及生命的并发症。对于ECMO患者进行PP是具备一定挑战性的，需经训练有素、经验丰富的医护团队实施，但必须优先考虑安全性，以最大程度地提高收益并最大程度地减少伤害。对血流动力学不稳定者，在PP前应评估体位改变可能对血流动力学的影响，并做好相应准备，如血管活性药物、输液或抗心律失常药物等。PP过程中，如出现危及生命的血流动力学紊乱，应立即进行有针对性的处理，并终止PP［23］。Nie等［24］在护理应用ECMO联合PP的新冠肺炎患者的经验总结中提到，尽管医护人员穿戴防护服等增加了操作难度，但提前做好模拟演习，搬运过程中指定一名总指挥，明确分工，就能很好的完成PP，而医护需重点关注ECMO插管和穿刺点，同时牢固固定气管插管，吸痰前应充分轻敲背部。只要做好充足的准备，ECMO联用PP是安全、有效的。

尽管本次分析显示，ECMO联用PP治疗重度ARDS患者的疗效可能更好，但由于纳入研究多为回顾性研究，不足以得出ECMO联合PP与降低死亡率、增加撤机成功率等之间存在因果关系，证据力度不足。分析原因如下：首先，本次纳入研究仅一项RCT，其余均为回顾性研究，且多为单中心、样本量较少的研究，证据质量较低，干扰因素较多，主要原因在于需ECMO支持的ARDS患者数量相对较少，而且在排除禁忌后，符合PP条件的患者比例较低，并且能够同时实施PP的医护团队也很少。在没有开展ECMO联合PP疗效的RCT研究的情况下，很难确切地确定ECMO联合PP是否有更好的疗效。其次，PP的指征存在差异，没有标准化。ECMO过程中实施PP的最佳时机和持续时间需要进一步的研究，需由经验丰富的团队实施才能达到最佳治疗目标。在不同地区现实情况各不相同，对于ECMO患者没有标准的PP流程导致PP的过程存在明显的异质性，不可避免的会导致信息偏倚。因此对于ECMO状态下实施PP的指征、持续时间、终止标准、对预后的影响均不明确，导致本次研究循证质量较低。最后，纳入研究在患者的选择上存在一定偏移。在PP经验丰富的中心，可以更好的选择PP的患者，而对于PP经验不足的中心，ECMO联合PP通常不会作为首选，当面对ECMO治疗效果较差的患者时，才会将ECMO联合PP作为挽救性治疗，造成ECMO联合PP治疗的患者病情可能更重，需要更长的时间去治愈。此外，在PP过程中需要更多的镇静药和神经肌肉阻滞剂来维持更深的镇静水平，降低自主呼吸频率，因此需要更多的时间（更长的ECMO支持时间和ICU住院时间）来恢复。迄今为止，对于PP反应的预测因素、启动PP的时机以及在ECMO治疗ARDS后实施PP仍缺乏共识，需要进一步的研究。目前，一项大型RCT（Clinical Trials.gov，ref.NCT04139733）正在进行，旨在研究ECMO早期联合PP治疗对重度ARDS患者预后的影响。

4 结 论

本次分析结合最新研究数据表明，与单用ECMO相比，ECMO联用PP可以降低重度ARDS患者病死率，增加ECMO成功撤机率，ECMO支持时间更长，改善氧合指数及Crs的效果更佳，几乎没有并发症或不良事件发生。ECMO联用PP治疗重度ARDS患者的疗效可能更好，但由于纳入研究多为回顾性研究，不足以得出ECMO联合PP与降低死亡率、增加撤机成功率等之间存在因果关系，为了充分验证这种联合治疗的疗效及安全性，有必要进行更多大样本、高质量、多中心的RCT。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。