结肠癌根治术中洛铂腹腔灌洗化疗预防术后复发的临床研究

李若凡，高旭，孙立新

(首都医科大学附属北京潞河医院普外科，北京 101149)

结肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，流行病学数据显示，结肠癌发病率居第三位，严重威胁患者生命安全[1]。根治术是当前治疗结肠癌的有效手段，随着癌症诊断及治疗技术的发展，临床可有效控制结肠癌病死率，但术后肿瘤会向肝脏、腹膜、肺部转移，以及治疗后肿瘤的复发问题，均是威胁患者生命安全的重要因素[2-3]。因此，采用科学、有效的方式对结肠癌患者进行干预，并预防术后复发是临床研究重点。随着医疗技术的发展，手术加化疗的方式可在一定程度上对癌症的转移及复发进行预防，但静脉全身化疗副作用较大，在治疗的同时，还会对机体其他脏器组织产生伤害，部分患者难以熬过化疗周期，导致治疗失败[4]。采用腹腔化疗治疗可降低化疗对机体的损伤，还可最大化清除残余肿瘤细胞，改善患者生存质量[5]。洛铂为第三代抑制肿瘤进展新药，在化疗中可有效发挥抑制胃肿瘤细胞的转移、复发，且具有较低的毒副作用，但较少研究分析根治术联合洛铂治疗结肠癌患者的临床疗效[6]。本研究拟探讨根治术与洛铂腹腔灌洗联合治疗结肠癌的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年1月在首都医科大学附属北京潞河医院进行根治术治疗的96例结肠癌患者为研究对象，根据不同化疗方案分为观察组及对照组，每组各48例。纳入标准：(1)均符合结肠癌诊断标准[7]，并经病理确诊；(2)均经影像学检查发现侵犯深度在T2及以上者。排除标准：(1)存在远处转移者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)合并严重免疫功能障碍者。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组均给予根治术治疗，受试者在关闭腹腔前采用1 000 mL温热蒸馏水将腹腔浸泡5 min后吸尽，留置腹腔引流管。观察组关腹后将60 mg洛铂+500 mL葡萄糖注射液(5%)，并经引流管注射入腹腔中，夹闭腹腔，在术后6 h后打开。对照组行常规关腹腔操作。两组均在恢复排气后进食，并给予常规化疗方案，CapeOX化疗药物为：第1天，静脉注射130 mg/m2(体表面积)奥沙利铂(艾恒，江苏恒瑞医药)，口服1 000 mg/m2(体表面积)卡培他滨片(江苏恒瑞医药)，2次/d，早晚口服，治疗两周后休息1周，即为1个完整的化疗周期。术后两组均化疗两个疗程后评估效果。

1.3 观察指标

(1)观察并比较两组胃肠功能恢复情况，包括肠道排气时间、排便时间、拔管时间、术后住院时间、术后引流量。(2)在患者术前1 d、术后1 d及化疗1周后抽取患者清晨空腹血，离心后采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)。(3)在患者术前、术后及化疗后抽取患者清晨空腹血，离心后采用AU5800全自动生化分析仪检测患者肝功能，包括谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)。(4)在患者术前1 d、术后1 d及化疗1周后抽取患者清晨空腹血，离心后采用ELISA法检测肾功能指标，包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)。(5)在患者术前1 d、术后1 d及化疗1周后抽取患者清晨空腹血，离心后采用ELISA法检测骨髓抑制指标变化情况，包括白细胞计数(WBC)、血红蛋白、血小板计数。(6)记录两组术后并发症发生率，包括吻合口漏、切口裂开者，两组腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深静脉血栓、黏连性肠梗阻。(7)采用电话、微信、复查等方式对患者进行为期两年的随访，以患者死亡或随访时间结束为事件重点，记录两组术后6个月、术后1年、术后两年复发率、术后两年生存率及远处转移率。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组术后肠道功能恢复情况比较

两组肠道排气、排便、拔管、术后住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组术后1 d引流量高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组术后肠道功能恢复情况比较

2.2 两组手术前后炎症因子指标比较

术后1 d，两组TNF-α、IL-6均升高，但在化疗后又降低(P<0.05)，但两组在术前1 d、术后1 d及化疗1周后同时间点以上指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组炎症因子指标比较

2.3 两组手术前后肝功能指标比较

术前1 d、术后1 d、化疗1周后，两组AST、TBIL、ALT指标及SCr、BUN指标均无显著变化(P>0.05)，且组间同时间点各指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组手术前后骨髓抑制情况比较

两组WBC、血红蛋白、血小板计数在术后及化疗后均有所降低(P<0.05)，术后1 d两组以上指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，化疗1周后观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组手术前后骨髓抑制情况比较

2.5 两组术后并发症比较

两组均未出现吻合口漏、切口裂开者，两组腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深静脉血栓发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但观察组黏连性肠梗阻发生率高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组术后并发症比较[n(%)]

2.6 两组术后复发、两年生存及远处转移比较

术后6个月，两组复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1年、术后两年，观察组复发率均低于对照组，两年生存率高于对照组(P<0.05)，但两组远处转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组术后复发、两年生存及远处转移比较[n(%)]

3 讨论

当前结肠癌根治术肿瘤清除率为50%～60%，且随着肿瘤侵犯程度加重，手术清除率逐渐降低，单纯采用手术切除，术后5年生存率不足50%，因此加强对结肠癌患者术后复发的治疗是临床亟待解决的问题[8]。

腹腔化疗是一种新式化疗手段，具备流体动力学及药代动力学的优势，可选择性进行局部化疗，是清除腹腔中微小病灶及游离癌细胞的最佳方案，当前用于胃肠的化疗药物主要为铂类[4,9]。顺铂作为第一代铂类药物，在临床治疗中存在一定的胃肠道反应及肝肾毒性，临床应用受限；卡铂作为第二代铂类药物，可明显减轻第一代药物在治疗中的胃肠道反应及肝肾毒性，但存在一定骨髓抑制反应，与顺铂有交叉耐受性[10]；第三代铂类药物洛铂，稳定性较佳，抗癌谱广，临床实践价值较高。洛铂抗癌机制主要是通过对癌细胞的DNA复制、转录进行干扰，诱导其凋亡，发挥抗癌作用[11]。本研究在术中应用洛铂对结肠癌患者进行腹腔灌洗，发现与常规化疗在肠道排气时间、排便时间、拔管时间、术后住院时间方面比较无显著差异，但增加了术后引流量，可能与观察组增加了500 mL葡萄糖注射液(含洛铂)有关，但两组在拔管时间上无显著差异，提示引流量的增加不会对患者术后恢复造成影响。手术为有创操作，在行结肠癌根治术后患者局部组织、器官均受创，因此炎症因子水平会出现升高趋势。但本研究发现术后1 d两组WBC、TNF-α、IL-6均升高，而在化疗1周后又降低，提示洛铂应用在结肠癌根治术中，可有效减轻患者术后炎症反应。本研究发现，两组在术前1 d、术后1 d、化疗1周的AST、TBIL、ALT、SCr、BUN指标均无显著变化，且组间同时间点以上指标比较无显著差异，提示在结肠癌根治术中应用洛铂化疗，不会影响患者肝肾功能，较为安全。可能是因为：在腹腔化疗中，药物仅在局部进行作用，而不会穿透腹膜-血浆屏障，杀伤作用较佳，对机体全身毒副作用相对较小[12]。在治疗中，药物可经肝脏门静脉吸收，杀伤转移至肝脏的癌细胞，发挥保护作用[13]，洛铂化疗治疗，或许有一定的肝脏保护作用，降低肿瘤细胞向肝脏转移率。本研究中，两组WBC、血红蛋白、血小板计数在术后及化疗后均有所降低，两组术后以上指标比较无显著差异，化疗后观察组以上指标明显低于对照组，提示结肠癌根治术患者采用洛铂化疗会出现骨髓抑制反应，且经对症治疗后均有所缓解。本研究中两组均未出现吻合口漏、切口裂开者，两组腹腔脓肿、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深静脉血栓发生率比较无显著差异，但观察组黏连性肠梗阻发生率略高于对照组，提示洛铂的使用可能会增加黏连性肠梗阻发生率，这可归因于小剂量的洛铂在一定程度上影响胃肠道蠕动，在保守治疗后好转[14]。本研究指出，两组6个月术后复发率比较无显著差异，观察组术后1年、术后两年复发率均低于对照组，两年生存率高于对照组，但两组远处转移率比较无显著差异，提示洛铂在结肠癌根治术患者临床治疗中，有效降低术后1年及术后两年复发率，提高生存质量，可为临床治疗提供有效化疗手段。究其原因可能是洛铂腹腔化疗可确保局部药物浓度较高，可辅助清除手术残留病灶及游离癌细胞，提高生存质量[15]。

综上，洛铂在结肠癌患者根治术中应用较佳，可显著降低术后1年及术后两年复发率，提高生存质量，且无肝肾毒性，但因本研究例数较少，至于是否可在临床推广仍需进行大量临床研究进行验证。