IL-27在急性冠脉综合征患者中的研究进展

陈永杰 孙 林

动脉粥样硬化是一种慢性炎症，由于促炎和抗炎介质之间的失衡导致动脉粥样硬化斑块形成[1]。冠脉内膜的炎症反应被认为是引起冠状动脉粥样硬化、斑块不稳定甚至斑块破裂引起血栓栓塞的病理基础，急性期炎症因子在斑块破裂过进程中起着至关重要的作用[2]。IL-12家族成员是一类具有多种生物学调节作用的细胞因子，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35，它们与各种心血管疾病的进展密切相关，包括动脉粥样硬化、高血压、主动脉夹层、心脏肥大、心肌梗死和急性心脏损伤[3]。有研究表明，IL-27的血清水平与冠心病的严重程度及动脉粥样硬化斑块稳定性有关[4]。但IL-27在急性冠脉综合征患者血清中的水平变化、心脏缺血损伤再灌注中的作用及对急性冠脉综合征患者远期预后的影响目前尚未完全阐明[5]。因此，探讨IL-27在急性冠脉综合征中的水平变化对急性冠脉综合征患者的早期诊断、治疗及预后判断具有重要意义。本文对IL-27在急性冠脉综合征患者中的水平变化及临床意义进行阐述。

1. IL-27的结构和功能

IL-27在2002年被首次发现，它在结构上与IL-12、IL-23和IL-35相似[6～8]。IL-27是由Epstein-Barr病毒诱导基因3(EBI3)、p28组成的异二聚体细胞因子，根据其结构特性及共有受体，归属于IL-6/IL-12超家族[9]。EBI3是IL-12p40相关蛋白，是一种四螺旋束的细胞因子，分子量为34kDa，在转化%B病毒的B细胞培养上清液中被首次发现。p28是一种IL-12p35相关多肽，由两个纤维蛋白样结构域组成，分子量为24.5kDa[10]。p28和EBI3的来源是髓系细胞，主要是单核细胞和活化的树突细胞(DC)[6]。IL-27可以通过抗原呈递来分泌单核细胞、内皮细胞(EC)和DC[11]。

2. IL-27受体与信号转导

IL-27受体(IL-27R)可以在T细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、DC和ECs等细胞上表达[15，16]。IL-27R由信号转导链糖蛋白130(gp130)和孤儿细胞因子受体WSX-1(也称为IL-27Rα)组成[11]。亚基gp130与IL-6及IL-35受体共享，而WSX-1仅存在于IL-27受体中[15,17]。WSX-1是一种I型跨膜蛋白，可在与配体结合及受体复合物形成时激活JAK/STAT信号通路[9]。WSX-1在初始状态下以低水平表达，而在效应和记忆T细胞上以更高水平表达，这使它们成为IL-27作用的主要目标[18]。

IL-27的信号传导是通过信号转导和转录激活因子STAT1/STAT3通路介导的[19]。STAT1和STAT3分子通过Janus激酶信号转导、转录激活剂(JAK-STAT)系统的磷酸化及p38丝裂原活化蛋白激酶(P38-MAPK)系统的激活诱导产生一系列作用[15,20]。T-bet是Th1细胞的下游转录因子，STAT1激活触发T-bet的激活，随后诱导IFN-γ分泌和幼稚T细胞进一步分化为Th1细胞；STAT3通路介导抗炎、细胞生长、细胞分化和从G1到S的细胞周期转换信号[11]；因此，IL-27能对T细胞分化产生不同的影响。一般情况下IL-27能刺激Th1细胞分化，然而过度诱导Th1细胞会导致Th2细胞分泌IL-10，反映IL-27通过STAT3通路的调节作用[17]。Tanaka[9]等人研究表明IL-27不仅是一种强大的STAT1诱导剂，并且需要STAT3才能发挥功能，当STAT3缺失时IL-27和IL-6都会丢失超过75%的靶基因。Fu[21]等人的一项研究表明IL-27减少了Th1细胞和巨噬细胞中脂质的积累，它通过STAT3途径增加了Th1细胞中ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1)的表达，随后促进了细胞胆固醇流出。Phan[22]等人发现了IL-27的潜在心脏保护作用可以被STAT3抑制剂抑制。

3. IL-27与急性冠脉综合征的关联

急性冠脉综合征临床表现为不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和猝死[23]。冠状动脉粥样硬化不稳定斑块侵蚀、破裂或糜烂并导致冠脉内血栓形成是诱发急性冠脉综合征的病理基础。多种炎症因子促进了不稳定斑块的发展，最终导致急性冠脉综合征的发生[24]。C反应蛋白能够预测冠状动脉粥样斑块的不稳定性，并且与心血管疾病发病率及病变严重程度成正比[2]。肿瘤坏死因子(TNF)-α能导致冠心病患者内皮细胞功能紊乱、血管内膜增厚以及冠状动脉粥样硬化斑块形成；TNF-α表达上调会导致炎症反应持续延长及斑块破破裂的可能性大大增加，TNF-α检测对冠心病的早期诊断及病情严重程度判断有着较好的参考价值[25]。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)能降解冠状动脉粥样硬化的纤维帽，导致稳定斑块转化为不稳定斑块，增加了不稳定斑块破裂诱发急性冠脉综合征的风险[26]。IL-6也与冠心病的形成与发展紧密相关，人体内的IL-6浓度升高会导致冠心病患病率、病情严重程度及死亡率均随之升高[27]。IL-18在冠心病患者动脉粥样斑块稳定性的预测中可作为一个独立因子发挥作用，患者体内的IL-18水平与冠状动脉病变的严重程度成正比[28]。IL-27可以通过体内的炎症促进机制损伤冠脉血管内皮细胞，从而抑制氧自由基的清除，并增加脂质过氧化，最终促进冠心病的发生发展，但目前IL-27在急性冠脉综合征患者中的水平变化、在心肌缺血损伤后心肌重塑中的作用及对预后的影响尚未完全阐明。

3.1 IL-27的水平变化 目前的动物实验及临床研究均证明了IL-27在冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程中发挥作用，但具体机制尚不清楚。有研究证实IL-27与急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化严重程度相关，并且血清IL-27的升高能够预测动脉粥样硬化斑块的不稳定性[29]。IL-27通过抑制各种免疫细胞的分化减轻炎症反应从而延缓动脉粥样硬化的进展，可能是治疗和预防动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的重要靶标[3]。Peshkova[30]等人的小鼠研究表明IL-27R抑制了动脉粥样硬化的发展，缺乏IL-27R将导致动脉粥样硬化相关免疫细胞在主动脉中的含量增加。Hirase[31]等发现缺乏IL-27R的小鼠由于动脉壁中的巨噬细胞活化更容易患动脉粥样硬化；经过IL-27治疗会导致动脉粥样硬化斑块中脂质积累减少并抑制泡沫细胞形成，以上结果表明IL-27能有效延缓动脉粥样硬化病变的发生发展。目前有研究通过比较急性冠脉综合征各组间及健康组之间的血浆IL-27水平变化来分析IL-27与急性冠脉综合征的关联。Cabrera-Bueno[32]等的研究发现急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者的IL-27水平均高于健康对照组，但急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组之间的IL-27水平没有显著差异。Lin[33]等的病例对照研究表明与稳定型心绞痛组(SA)相比，不稳定型心绞痛组和急性心肌梗死组的血浆IL-27水平显著增加。Jin[34]等报告显示稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者的IL-27水平高于非冠心病患者，并且在急性心肌梗死患者中最高，且IL-27水平与ox-LDL、Gensini评分有良好的相关性。IL-27是冠心病和急性心肌梗死的危险因素，并且与肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I、甘油三酯、冠脉Gensini评分积分呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，提示IL-27在有可能作为冠心病甚至急性心肌梗死的生物标记物[35]。与此研究结果不同，Miura[36]发现冠心病患者的IL-27水平高于没有冠心病的患者，并且是冠心病的独立因素，然而，急性冠脉综合征患者和稳定型心绞痛患者之间的IL-27水平没有差异，IL-27的表达水平仅是冠心病而不是急性冠脉综合征的独立因素，并且与冠心病的严重程度弱相关，这表明IL-27可能不是反映冠心病严重程度或急性冠脉综合征存在的良好生物标志物，也不太可能在冠心病的进展中起主要作用。Zhang[37]等研究发现急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组患者IL-27的血清水平显著低于稳定型心绞痛组和健康组，结果表明IL-27的减少可能是急性冠脉综合征发展的一个重要因素，IL-27水平的降低可能是由于抑制Th17细胞引起的，这进一步促进了急性冠脉综合征的发展。目前IL-27在急性冠脉综合征患者中的研究结果尚未完全统一，且IL-27是否能作为急性冠脉综合征患者一个新的治疗靶点尚未明确，需行进一步的研究来阐明IL-27在急性冠脉综合征患者中的作用。

3.2 IL-27在缺血再灌注损伤中的作用 急性冠脉综合征患者的冠脉缺血后将会导致其所支配区域的心肌组织细胞缺血缺氧坏死，但现代研究发现在急性冠脉综合征的进展过程中造成心肌细胞组织损伤的主要原因是缺血区域恢复血流后，重新获得血流供应的心肌组织被过量的氧自由基攻击。大量研究证实，心脏再灌注后由炎症反应介导的心肌细胞凋亡是心脏缺血再灌注损伤的重要机制之一，有研究显示IL-27在心肌缺血损伤恢复的过程中发挥了保护作用[3]。IL-27通过激活gp130/STAT3减轻心肌损伤，并保护心肌细胞免受严重缺氧损伤或受缺血再灌注(IR)的影响，IL-27诱导的STAT3激活通过用gp130中和抗体预处理而减弱，阻断gp130也降低了IL-27的细胞保护作用，以上结果表明通过IL-27、gp130、STAT3诱导促存活信号可能是治疗缺血性心肌损伤的潜在治疗策略[38]。Ma[38]等人在灌注前5分钟使用IL-27可以保护心肌免受再灌注损伤并通过STAT3信号传导改善心肌细胞修复，并且IL-27水平会在心血管事件后增加并上调其受体，导致修复和再生，补偿其他介质的炎症反应。TLR4作为一种自然免疫受体，在急性心肌梗死小鼠模型中被证明能介导有害的心脏重塑并能致使心肌功能丧失；有研究发现，IL-27介导的TLR4在巨噬细胞中的过度表达可能加重心肌缺血再灌注时的炎症反应，从而导致心肌缺血再灌注损伤加重[39]。在心肌缺血损伤过程中，中性粒细胞能趋化至炎症部位并发挥作用，而IL-27能抑制其趋化反应及功能，从而减弱中性粒细胞在急性心肌梗死后心肌修复中的有益作用[5]。IL-27在急性冠脉综合征患者缺血再灌注损伤中扮演着重要角色，但其作用机制及在心肌损伤再灌注中的作用尚未明确，亟须大量的动物实验及临床研究验证，明确其是否能作为急性冠脉综合征病程进展中的一个治疗靶点，为未来急性冠脉综合征的早期识别及治疗指明新的方向。

3.3 IL-27对预后的影响 大部分急性冠脉综合征患者的预后较差，致死率高，且不良事件的发生情况难以预测，目前临床所用指标很少能提示急性冠脉综合征患者的预后，因此寻找一个能提示急性冠脉综合征患者不良预后的指标对急性冠脉综合征患者的早期诊治、提早干预、预测远期不良心脏时间的发生具有重要意义。目前有部分研究揭示了IL-27在急性冠脉综合征患者预后中的作用。Brea[40]等研究发现急性冠脉综合征患者血清IL-27水平与左室射血分数(LVEF)呈负相关。Krishnamurthy[5]等发现再发急性心肌梗死或心源性死亡的急性冠脉综合征患者血清IL-27的基线水平显著高于预后良好的患者，并且IL-27基线水平升高是预测急性冠脉综合征患者发生主要心脏不良事件(MACE)的独立危险因素。有研究首次证明了急性冠脉综合征患者血浆IL-27与急性心肌梗死和心血管病复发相关，而与传统的心血管病危险因素、梗死面积、肾功能和hsCRP无关；超负荷的心脏具有增加的心脏成纤维细胞数量，并且IL-27在体外培养的人成纤维细胞中诱导I型胶原蛋白产生增加，因此可以推测分泌IL-27的免疫调节细胞与心脏成纤维细胞之间的相互作用可能在心脏重塑中发挥积极作用，并且IL-27的过量产生可能导致冠状动脉缺血后左室收缩和舒张功能的丧失，IL-27升高患者过度的心脏重塑和左心功能恶化可能部分解释了IL-27与不良预后之间的联系[41]。IL-27参与心衰的早期阶段，并与BNP及左室射血分数呈负相关[42]。此外，IL-27是IL-10分泌的重要诱导剂，急性心肌梗死时IL-10水平升高可预测较高的30天死亡率和较差的长期预后[43]。对于IL-27的水平升高是否对预后不良的急性心肌梗死患者有直接的致病作用，需要进一步研究。

4.展望

心血管疾病的发病率在全球范围内不断升高，急性冠脉综合征是人类健康的主要威胁。目前炎症因子在冠状动脉粥样硬化进展中的作用越来越受到关注。众多炎症因子共同作用促进了不稳定动脉粥样斑块，最终导致不良心血管事件的发生。因此，测定急性冠脉综合征患者中IL-27及其相关炎症细胞的水平有助于揭示IL-27在急性冠脉综合征进展中的作用。未来需要更多的临床及实验室研究进一步明确IL-27在急性冠脉综合征患者中的水平变化、在缺血再灌注损伤中的作用及对急性冠脉综合征患者预后的影响，并可以进一步结合光学相关断层扫描(OCT)等腔内影像学检查进一步将斑块性质与IL-27的变化水平结合在一起，进一步揭示IL-27在急性冠脉综合征患者破裂斑块中的作用，为急性冠脉综合征的治疗提供一个新的思路。