解冻胚胎移植术前使用小剂量阿托西班对高龄子宫内膜异位症不孕患者妊娠结局的影响

白 蓉 仇 菊 马红云 张玉兰

1.江苏省如臬市人民医院(226500)；2.浙江诸暨艾玛妇产医院

子宫内膜异位症(EMS)为常见妇科疾病，以痛经和不孕为特征[1-2]。体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治疗不孕不育的前沿技术[3]。该技术获得成功离不开胚胎成功着床这一重要过程，且受诸多因素影响，子宫内膜容受性被认为是影响IVF-ET技术不良妊娠结局的重要因素之一。阿托西班是一种人工合成的多肽类药物，可通过下调缩宫素受体达到降低宫缩频率的作用。王影[5]等研究认为EMS患者行IVF-ET助孕前使用阿托西班后能明显改善妊娠结局。但国外也有研究认为阿托西班仅能改善IVF-ET后的胚胎种植率。基于此，为探讨阿托西班究竟是否能改善辅助IVF-ET技术的妊娠结局，本研究对解冻胚胎移植术前使用小剂量阿托西班的高龄EMS不孕症患者妊娠结局进行分析，为临床选择治疗方案提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集2019年4月-2020年11月在诸暨艾玛妇产医院行IVF-ET术的156例高龄EMS不孕患者临床资料。纳入标准：①年龄35～40岁；②解冻后至少一个优质胚胎；③基础卵泡刺激素<10U/L；④经腹腔镜或经腹手术证实为EMS，不孕≥1年，美国生育学会(AFS)分期为Ⅰ-Ⅳ期；⑤IVF-ET术由同一医师团队完成。排除标准：①移植困难；②输卵管积水；③薄型子宫内膜、畸形子宫等；④合并系统性疾病，如糖尿病、高血压、甲亢、高泌乳素等内分泌疾病；⑤男女双方染色体异常。本研究经本院伦理委员会审批，患者均签署手术知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均于月经后第2～3d开始口服佳乐片(拜耳医药保健有限公司广州分公司)4～8 mg/d,可适当给予0.5～1 mg芬吗通(Abbott Biologicals B.V.，荷兰)置阴道，连续12～20d；当内膜厚度>7 mm时注射黄体酮，注射3天后为卵裂期胚胎解冻日，第5d为囊胚解冻移植日。观察组在行解冻胚胎移植术前30 min静脉注射阿托西班注射液(Ferring GmbH公司，5ml:7.5mg/ml)6.75 mg/0.9 ml，对照组不做治疗。两组胚胎移植后均肌内注射黄体酮(广州白云山明兴制药有限公司)60 mg/d，同时口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，荷兰)20 mg/d。

1.3 妊娠结局评价

囊胚移植后28 d行B超检查，发现孕囊则为临床妊娠。囊胚移植后14 d行绒毛膜促性腺激素(β-HCG)检测，β-HCG>5 mIU/ml为生化妊娠。胚胎种植率为着床胚胎数/移植胚胎总数[6]。活产率为活产周期数/移植周期数。流产率为流产例数/临床妊娠数。

1.4 观察指标

①比较两组基础资料，包括年龄、不孕年限、既往移植周期数等。②比较两组移植周期及内膜情况，包括内膜厚度、移植胚胎数、优胚数、复苏胚胎移植率。③于用药治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用放射免疫法检测血清癌胚抗原125(CA125)水平，酶联免疫吸附法检测抗子宫内膜抗体(EMAb)阳性率。④统计两组妊娠结局，包括胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、活产率、流产率。⑤根据临床妊娠情况分组，分析影响妊娠的因素，采用logistic筛选相关变量。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料

两组基础资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基础资料比较

2.2 两组子宫内膜及胚胎移植情况

两组内膜厚度、移植胚胎数、优胚数、复苏胚胎移植率比较无差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组胚胎移植及子宫内膜情况比较

2.3 两组治疗前后血清CA125、EMAb阳性率

血清CA125水平及EMAb阳性率治疗前两组比较无差异(P>0.05)，治疗后观察组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清CA125水平及EMAb阳性率比较

2.4 两组妊娠结局

观察组胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、活产率均高于对照组，流产率低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组术后妊娠结局比较[%(例)]

2.5 影响高龄EMS不孕辅助生殖妊娠结局因素

根据是否临床妊娠分组。采用logistic多因素分析结果显示，使用阿托西班、移植优质胚胎数对患者妊娠结局有影响(P<0.05)。见表5。

表5 高龄EMS不孕患者辅助生殖妊娠结局影响因素分析

3 讨论

EMS发病隐匿,常引起骨盆疼痛和不孕,具有侵润性,被认为是妇科疑难病之一[7]。近年来随着我国人口政策调整，高龄产妇增多。IVF-ET为辅助生殖技术[8]。很多原因会导致胚胎种植失败，EMS不孕患者妊娠率较输卵管不孕及男性原因导致不孕的胚胎着床率低，解决胚胎种植失败是提高临床妊娠率的关键。

本研究发现两组治疗后子宫内膜厚度、移植胚胎数、优胚数、复苏胚胎移植率比较均无差异。有研究结果认为在排除子宫器质性疾病、子宫畸形等原因外子宫内膜容受性和胚胎因素是导致胚胎移植失败的主要原因，子宫内膜厚度是子宫内膜容受性的评估指标之一，合适厚度一般在9～12mm，临床根据子宫内膜厚度确定胚胎移植日期[9]。移植胚胎数量和优质胚胎数量对妊娠结局也会有重要影响，胚胎质量不佳会导致胚胎不易着床，或着床后在胚胎发育阶段流产，活产率较低[10]。本研究中两组移植的优质胚胎数、子宫内膜厚度无明显差异，排除了胚胎质量的差异对妊娠结局的影响，观察组胚胎种植率、临床妊娠率、生化妊娠率、活产率均高于对照组，流产率低于对照组；治疗后观察组血清CA125水平及EMAb阳性率低于对照组。提示解冻胚胎移植术应用阿托西班可调节患者自身免疫机制，降调EMAb，改善子宫内膜容受性，从而提高了辅助生殖技术的妊娠成功率。分析可能原因：IVF-ET术前患者雌激素水平升高，增加了子宫肌层的宫缩素受体基因的表达，导致非妊娠子宫对宫缩素反应，过度宫缩降低了胚胎着床率[11-12]。阿托西班可在受体水平对缩宫素产生竞争性抑制作用，与缩宫素受体结合后可降低子宫的收缩频率和张力，抑制子宫收缩[13]。与其他类宫缩抑制剂相比，阿托西班优点是抑制宫缩效果更好，副作用最小[14]。其他抑制宫缩药物，用药时间一般不超过48小时，但阿托西班可长疗程应用，对有痛性规律宫缩伴有宫颈管进行性扩张的孕妇，选用阿托西班治疗可抑制宫缩，延长妊娠时间，提高妊娠成功率[15]。本研究因素分析结果显示，使用阿托西班以及移植优质胚胎数对高龄EMS不孕患者辅助生殖术后妊娠结局有影响。由于高龄EMS患者各项身体机能下降，较适龄妇女IVF-ET的妊娠成功率更低，使用优质胚胎移植，在解冻胚胎移植术术前注射小剂量阿托西班有助于提高临床妊娠率。

综上所述，阿托西班是一种有效的宫缩抑制剂，解冻胚胎移植术应用可改善EMS不孕患者辅助生殖技术后的妊娠结局。本研究存在一定的不足之处，样本较少，后期还会收集更多样本进行多中心观察，以进一步验证应用阿托西班对辅助生殖技术妊娠结局的影响。