硬化疗法及聚桂醇在血管瘤及静脉畸形治疗中的应用研究进展

吴永芳 王运成 陆美林 熊庭锋

(1 百色市人民医院整形美容外科，广西百色市 533000；2 九江学院附属医院整形美容科，江西省九江市 332000)

【提要】 作为硬化剂的聚多卡醇(POL)在西方国家已广泛应用于血管瘤(HM)及静脉畸形(VM)的治疗，具有较高的安全性和有效性；而聚桂醇是我国国产化的POL，多年来应用于治疗HM及VM，取得了显著的疗效。本文探讨聚桂醇作为硬化剂局部治疗HM及VM及其在临床应用中的研究进展,以及聚桂醇在硬化疗法中的作用机制、安全性及有效性。

硬化疗法具有微创、低毒、低过敏反应、高效、使用方便等优点，在治疗血管瘤(hemangioma,HM) 和静脉畸形(venous malformation，VM)中得到了广泛的应用[1-2]。聚多卡醇(polidocanol，POL)是目前西方国家应用最广泛的硬化剂,适用于静脉曲张、血管畸形、HM、内痔、囊性疾病等[3]。其作用机制是通过直接向血管内注射液体或泡沫剂以刺激内皮细胞而损伤靶血管，进而刺激跨壁血管壁，形成局部血栓，使受损的静脉最终转化为纤维束，达到不再通畅的目的[4]。尽管POL作为硬化剂具有非常好的安全性和有效性，但因价格昂贵而无法在国内基层医院广泛使用。2008年10月国产硬化剂1%聚桂醇作为国家专利新药正式面市[3，5]，其主要化学成分和药理作用与1%POL接近[5-6]，且价格仅为进口药物的 20%，有利于在国内基层医院推广使用。现就聚桂醇治疗体表HM及VM的应用研究进展综述如下。

1 体表血管瘤、静脉畸形的分类

HM过去常是多种血管性疾病的统称，而更细化的分类方法可参考国际脉管异常研究协会于2018年发布的最新脉管异常的分类方法[7-8]。脉管异常是一种血管或者淋巴管病变的疾病，可见于儿童和成人，其分类如下： (1)血管畸形，包括毛细血管畸形、淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)、VM、动静脉畸形(arteriovenous malformation，AVM)；(2)血管肿瘤，包括良性肿瘤、局部侵袭性肿瘤和恶性肿瘤[7]。根据血流动力学特点，血管畸形可分为低流速型的毛细血管畸形、LM、VM和高流速型的AVM。高流速型的血管畸形一般可进行栓塞疗法或手术治疗，而HM及低流速的血管畸形一般采用硬化疗法或手术切除，因此对脉管异常进行准确分类有助于指导临床治疗。

HM是一种以内皮细胞异常增殖为特征的良性血管肿瘤，常见于婴幼儿。在文献病例报告中HM可以发生在身体的所有区域，但最常见的是发生于头颈部，其次是躯干和四肢[9]。其颜色常与组织侵入的位置和深度有关，呈现红色或紫色等。外观上可以表现为扁平或隆起的病变，表面光滑或结节状，边缘常清晰且触诊时质地柔软[10]。VM是因静脉网络发育异常，导致壁薄、扩张障碍和功能失调的血管形成。这些异常的静脉由扁平的内皮衬里组成，周围是稀疏、分布不规则的血管平滑肌细胞，是先天性血管畸形最常见的类型[11-12]。VM常在患者出生时就存在，但并不是所有的VM都会被及时发现。一些VM生长缓慢，位置较深，在儿童、青少年或成年早期并无症状。随着发育成长VM缓慢扩张，当出现创伤、干预、感染或激素波动(青春期或怀孕)时可加剧VM的进展，病情反复或慢性疼痛、肿胀通常是其主要的临床表现[13]。

2 体表血管瘤、静脉畸形的硬化疗法

对HM和VM的治疗有多种方法，如放射治疗、冷冻治疗、激光治疗、手术切除和硬化治疗[14-15]。其中硬化疗法是一种局部治疗方法，具有快速、精准、安全的特点，为不需要长期用药的靶向治疗，并已经广泛用于治疗HM或VM[14，16-17]。

硬化剂主要是通过不同方式造成血管内皮损伤进而引起血栓形成，最终达到血管硬化的目的。目前有许多不同的硬化剂，包括醇类(如100%乙醇)、洗涤剂[十四烷基硫酸钠(sodium tetradecyl sulfate, STS)]、 POL和油酸乙醇胺(ethanolamine oleate，EO)、抗肿瘤药物(如博来霉素、平阳霉素)[18]等已在临床上广泛使用。如无水乙醇曾经是硬化治疗最常用的硬化剂，缓解率在75%～96%且复发率最低，可导致内皮细胞膜蛋白立即变性，使内皮细胞脱落，迅速形成血栓，随后导致纤维化[19]。STS通过干扰细胞表面脂质使内皮细胞损伤，导致血栓形成和纤维化，STS通常用于治疗腿部的小静脉曲张，以及VM和LM[18]。博来霉素对内皮细胞的 DNA 合成造成损坏，减少血管腔数量，增厚管腔壁，达到管腔狭窄及堵塞的目的[15]。EO是一种不饱和脂肪酸，作为硬化剂时，该药物主要刺激内皮细胞内膜产生无菌性炎症反应，导致血管壁纤维化或致静脉阻塞[20]。

POL是一种合成的脂肪醇，由95%的羟基聚氧十二烷和5%的乙醇组成[21]，于1931年首次被开发出来，最初用作局部麻醉剂，后发现其可用于硬化疗法治疗HM。POL是一种非离子洗涤剂，通过细胞膜的吸收使内皮细胞内膜溶解[4]。其作用机制可能与细胞钙信号通路和一氧化氮激活引起的细胞损伤有关，致使血管内皮损伤进而引起血栓形成，然后产生炎性病变和组织纤维化，导致病理血管永久闭塞，从而达到硬化的目的[22]。聚桂醇则是国产化的POL。

3 聚桂醇治疗血管瘤、血管畸形

POL和STS是世界范围内应用最广泛的两种硬化剂, 因价格昂贵在国内难以广泛使用[3]。与POL相似的国产硬化剂聚桂醇是我国于1993年自主研究的“1%乙氧硬化醇”，随后定名为“聚桂醇”。其成分是以羟基聚乙氧基十二烷和乙醇为主的混合物, 二者的体积比为19 ∶1[3，5]。羟基聚乙氧基十二烷是一种具有表面活性的化合物, 具有很强的起泡性,而乙醇的乳化作用能够减少其泡沫的产生[23]。聚桂醇由于属于醚类，具有麻醉功效，因而在硬化治疗时患者的耐受性好，注射后无痛感[24]。

聚桂醇的使用方法包括原液的直接注射和泡沫化后的注射治疗。与原液相比，泡沫化的硬化剂具有用量更少、作用时间长、效果更好等特点[25]。泡沫化硬化剂的稳定性影响着治疗效果，有研究显示液体与气体比值、温度等都对硬化剂的稳定性有影响[26]，加入少量玻璃酸钠注射液能够提高泡沫的稳定性和维持时间。一般聚桂醇泡沫化的方法是将原液和空气按比例进行混合后形成气体和液体的混合泡沫，处理方式常见的有Monfreux法、Tessari法和Tessari/DSS法。其中Monfreux法已经较为少用，可能与其稳定性较差、治愈率相对较低有关。Tessari法则具有更好的稳定性，而Tessari/DSS法是以Tessari基本方法为基础的处理方式[25，27-28]。

聚桂醇作为硬化剂治疗HM具有较高的有效性和安全性。邴海峰[29]采用聚桂醇局部注射治疗HM的有效率达82.5%，显著高于对照组采用口服普萘洛尔治疗的有效率。徐慧高等[30]对60例面部HM患儿使用聚桂醇治疗,有效率高达 90%, 并且无并发症发生, 安全性较高, 且随访 3 个月无一例复发。丁瑞娟等[31]采用聚桂醇局部注射的方法治疗31例小儿HM，显效为48.4%、好转为45.2%、无效为6.5%，总有效率为93.5%，治疗后HM面积明显缩小。

聚桂醇作为硬化剂治疗VM也具有较高的有效性和安全性。张奇等[32]采用聚桂醇泡沫注射治疗VM取得较好的治疗效果，在与平阳霉素治疗的对比中发现，使用聚桂醇组患者的治疗效果显著高于平阳霉素组，其有效率高达97.87%。李国文等[33]运用聚桂醇泡沫硬化剂治疗35例VM患者的随访结果显示，低流速型的25例患者均得到有效治疗，其有效率显著高于高流速型患者，且并无严重并发症发生。许嘉川等[34]行经皮聚桂醇泡沫硬化剂注射治疗 21例浅表AVM患者共71次，每例2～5次，平均 3.4次，结果2例治愈、18例好转、1例无效，总有效率为95.2%。1例患者出现术后疼痛，1个月后自行缓解，21例患者注射治疗后均无严重并发症发生。

聚桂醇联合激光和药物综合治疗HM或VM患者也具有较好的效果。封志强等[35]联合长脉冲1 064 nm Nd ∶YAG激光治疗婴幼儿混合型HM，结果显示联合治疗可取得较好的效果，提高了单用激光的治疗有效率。傅荣华等[15]用聚桂醇联合博来霉素、普萘洛尔治疗60例婴幼儿HM，可以明显减少博来霉素累积用药剂量,从而有效地降低博来霉素的毒副作用, 尤其是降低其肺纤维化的风险；而口服普萘洛尔可以通过细胞介导的信号分子,导致内皮细胞凋亡进而抑制瘤体增殖,这与硬化剂直接导致内皮细胞损伤的机制截然不同,提升了HM的治疗效果。张文显等[36]联合应用无水乙醇、聚桂醇泡沫硬化、平阳霉素、弹力绷带治疗VM，降低了单用一种药物的剂量，相对地降低了不良反应的发生率，而弹力绷带加压可促进病灶纤维粘连，从而达到治疗的效果，进而能提高总体的治疗效率。

尽管正确地进行聚桂醇局部注射具有较高的安全性，但其可能引起的并发症如疼痛、肿胀、血肿、破溃、继发感染、坏死、瘘管形成以及色素沉着等仍然不可忽视。此外，于超声引导下聚桂醇泡沫硬化治疗有利于HM或VM的症状改善，并可有效减少并发症的发生[37-38]，应当积极深入地探讨更安全的注射方法以发挥聚桂醇的靶向治疗效果，预防和及时地处理不良反应，以保障治疗安全。