可溶性髓样细胞触发受体-1 在百草枯中毒患者早期预后中的评估价值

邱云，高素敏，吴一晨

（南京医科大学附属淮安第一医院 急诊医学科，江苏 淮安 223300）

0 引言

农药百草枯（Paraquat，PQ）的化学名是N,N'-二甲基-4,4-联吡啶二氯化物和二硫酸甲酯，它是一种水溶性有机杂环化合物[1]。由于在喷洒后作物和土壤中不存在残留的PQ，起初认为PQ通过这种途径对人体无毒害，故已被广泛用作于农业，作为农田和牧场的杂草控制剂。由于人们意外或有意摄入，PQ中毒的发病率不断上升且PQ口服摄入时毒性很大，没有特效的医学治疗方法，在这种情况下的死亡率极高。目前虽然很多国家包括中国，已禁止生产和使用百草枯，但仍有很大的存量，且由于其无残留的优点，仍有厂家在生产并应用于市场，故百草枯中毒的治疗仍很严峻。PQ如此高的发病率及病死率，但是临床中仍缺乏有效且公认的提示预后的生物标志物及有效的治疗手段。近期有研究报道，大鼠接触PQ后可刺激TREM-1的表达，进而增加炎症因子的生成，从而导致肺组织的损伤，而阻断该受体后可有效减轻大鼠肺损伤[2]。TREM-1是近年来提出的一种新型反应系统炎性反应的指标被认为与脓毒症和肿瘤等疾病预后具有明显的相关性[3]。目前PQ中毒机制尚未完全阐明，寻找PQ中毒早期生物学指标预测患者预后对于早期评估病情，揭示病情发展，指导临床治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月-2020年6月收住南京医科大学附属淮安第一医院急救医学科的急性百草枯中毒患者作为研究对象。入选标准：①年龄≥16周岁；②均有明确PQ服毒史、临床症状。排除标准：①急慢性炎症性疾病；②具有肺、肾脏及肝脏等重要脏器损伤；③合并其他药物或农药中毒；④自行终止治疗或资料不完整者。以中毒后30d时的预后观察结果。所有入选患者住院期间依据急性百草枯中毒诊治的国内外专家共识予以标准化治疗[4]。本次研究匿名回顾性分析患者的临床资料，不涉及对患者的任何干预措施。

1.2 研究方法

收集患者完整信息，包括一般资料、服毒至首次洗胃和首次灌流时间、入院时的血气分析、肾功能指标、初始血清sTREM-1及24小时sTREM-1的表达水平。本研究的急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）诊断标准主要根据欧美会议组1994年提出的诊断标准：氧和指标（PaO2/FiO2<300 mmHg），X线胸片显示双肺均有斑片状阴影并排除心源性疾病。急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）诊断标准主要依据2005年急性肾损伤网（AKIN）制定的AKI诊断标准[5]。ROC曲线下的面积值AUC在0.9以上时提示有较高准确性，在0.7～0.9时提示有一定准确性，越接近1提示相关性越好。

1.3 统计学分析

所有数据均采用GraPhPad Prism7软件分析。其中计量资料以（）表示，两组间采用t检验；运用敏感性、特异性和受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析法评价sTREM-1对急性百草枯中毒预后的评估。P<0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 ALI与非ALI两组患者临床资料比较

与非ALI组比较，基础资料包括年龄、首次洗胃及灌流时间、氧合及肾功和入院sTREM-1表达水平差异无统计学意义，但24hALI组sTREM-1明显升高（P<0.01）。具体比较见表1。

表1 ALI组与非ALI组间比较

2.2 血清sTREM-1对PQ中毒患者发生ALI风险的预测价值

24h血清sTREM-1与ALI发生的ROC曲线分析结果是AUC=0.9215，95% CI为 0.8395-1.003。具体比较见图1。

图1 急性PQ中毒患者TREM-1与ALI的ROC曲线

2.3 AKI与非AKI两组患者临床资料比较

与非AKI组比较，基础资料结果差异无统计学意义，同样24小时AKI组sTREM-1明显升高（P<0.01）。具体比较见表2。

表2 AKI组与非AKI组比较

2.4 血清sTREM-1对PQ中毒患者发生AKI风险的预测价值

24h血清sTREM-1与AKI发生的ROC曲线分析结果是AUC=0.8888，95% CI为 0.7902-0.9873，具体比较见图2。

图2 急性PQ中毒患者TREM-1与AKI的ROC曲线

2.5 死亡与非死亡两组患者临床资料比较

与非死亡组比较，基础资料差异无统计学意义，同样24h死亡组sTREM-1明显升高（P<0.01）。具体比较见表3。

表3 死亡组与非死亡组间比较

2.6 血清sTREM-1对PQ中毒患者死亡风险的预测价值

24小时血清sTREM-1与30天内死亡发生的ROC曲线分析结果是AUC=0.9625，95% CI为0.9095-1.015。具体比较见图3。

图3 急性PQ中毒患者TREM-1与死亡发生的ROC曲线

3 讨论

百草枯是一种非选择性除草剂，根据文献报道[6]，摄入PQ的致死剂量为1-3克，PQ可导致多器官损伤，尤其是肺损伤，PQ可导致肺泡上皮细胞损伤甚至坏死或凋亡。随着肺泡细胞破坏，肺毛细血管的进一步破裂导致肺泡内出血和肺部感染。最后，纤维化可能在肺泡细胞外基质中的肺细胞周围发生而称为“百草枯肺”[7]。尽管百草枯中毒的特征性临床特征是急性肺损伤，但暴露于这种有毒除草剂后也经常发生急性肾损伤。众所周知，这种化合物可在肾小管细胞内积聚，导致还原和氧化反应，产生活性氧，最终损害近端小管。由于肾脏是导致PQ排泄的主要器官，因此肾脏损伤可以减少PQ的消除并增加其在其他器官中的毒性[8]。ALI和AKI是PQ中毒临床中经常遇到的问题，也是治疗难点，更是导致百草枯死亡的主要原因。

TREM-1是一个30kD糖蛋白表面受体，属于免疫球蛋白超家族[9]。它最初在来自成髓细胞的细胞上发现，在细胞因子和趋化因子的释放下，它可以放大机体的炎症反应[10]。TREM-1有两种形式：一种是跨膜受体，另一种为可溶性或分泌型（sTREM-1）。虽然所有TREM-1的总体表达与感染的严重程度增加有关，但发现跨膜形式有助于炎症过程，而可溶性形式在修复炎症过程中起诱饵受体的作用[11]。sTREM-1已被证实与脓毒症的发生发展及病情的严重程度有关[12-13]。本研究发现在基础条件无显著差异条件下，PQ中毒患者发生ALI或AKI时，临床sTREM-1血清检测多较对照组明显升高，我们也进一步做了ROC曲线相关分析。

分析发现，急性PQ中毒24小时 血清sTREM-1升高和患者死亡率、AKI以及ALI发病率之间存在密切关系，AUC均高于0.7，特别是肺损伤和死亡率更高，均提示sTREM-1的增高与急性PQ中毒预后较差有关。因此，PQ中毒后及时检测静脉血早期sTREM-1对判断预后具有重要意义，可作为参考指标用于百草枯中毒预后的判断。