量化脑小动脉血容量的MRI技术

刘小闽，秦杰，曹海媚，吴元魁

脑血容量(cerebral blood volume,CBV)是反映脑组织微环境的重要生理参数。由于大脑基线CBV与基础代谢率正相关，CBV可作为评估脑组织活力和功能的敏感指标。迄今为止以动态磁化率对比增强(dynamic susceptibility contrast-enhanced)MR成像(DSC-MRI)技术为代表的多数灌注技术只能测得总脑血容量(total cerebral blood volume,CBVt)，即微血管系统中的小动脉、毛细血管和小静脉的总和[1]。健康大脑基础状态下脑小动脉血容量(arteriolar cerebral blood volume，CBVa)约为CBVt的20%～30%，小静脉和毛细血管的血容量(CBVv)约占CBVt的70%～80%[2]。通常认为神经元活动期间脑组织CBVa变化可忽略不计。然而，小动脉具有自主调节的特性，对脑部的代谢紊乱最为敏感，局部脑组织灌注主要受到直径高达100～150微米的软脑膜动脉和小动脉的调节，而非直径较大的动脉[1]。在功能或生理刺激过程中CBVa(可高达80%)的相对变化通常比CBVv(4%)大得多[3,4]。

正常生理状态下大脑通过自主调节机制来管理动脉和小动脉的管径以维持脑血流量(cerebral blood flow,CBF)的稳定。CBF和CBV之间的耦合关系是生理学中的一个核心问题，也是脑功能研究的主题之一。1974年，Grubb等在不同动脉CO2分压的麻醉恒河猴的研究中首次发现二者存在幂律关系：CBV=0.80×CBF0.38[5]。然而，许多因素可影响这个关系如物种、脑区、刺激的类型、强度和持续时间等。而且，CBF-CBV耦合关系因血管的属性而显著不同[6,7]。因此，与通过幂律关系由CBF来估算CBV的方法相比，独立测量CBVa和CBVv能提供更加准确的结果。

测量脑小动脉血容量(CBVa)的灌注技术

由于使用不同特性的脉冲，一些方法主要对软脑动脉和小动脉敏感，而另一些则包含相当多的大动脉的成分。

1.基于血流速度的方法

MRI可应用梯度磁场使快速流动血液中水分子的自旋相位发生偏移(即失相位)，通过计算施加梯度磁场前后的信号差异来估算CBVa[8]。但是，由于这种方法只能使超过一定速度阈值的血液自旋发生失相位，其测得的CBVa值有相当多的大动脉成分。在对照相(无相位偏移)扫描时添加毁损梯度是一种解决方案。此外，由于较大的小静脉的血流速度可能接近微动脉和小动脉血流速度，导致所测得的CBVa值也可能含有静脉血成分。Liu等[9]研究发现应用MRI脉冲预饱和静态组织信号以测得CBVa或利用速度选择性脉冲序列来测量特定区段的CBVa，也是一种可行的解决方案。

2.基于动脉自旋标记的方法

通常情况水分子和许多外源性对比剂不能透过动脉管壁。因此，可通过测量动脉内示踪剂的信号来估算CBVa。动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)把磁性标记的血液自旋用作内源性示踪剂，当标记后延搁(post-labeling delay,PLD)较短时可据标记相和对照相之间的信号差异来估算CBVa[10]。在基于流入的血管空间(inflow-based vascular-space occupancy,iVASO)方法中[11]流入成像层面的血液自旋被空间选择性脉冲反转，并在反转的血液的纵向磁矩为零时进行图像采集，从而清零动脉血的信号，获得只包含静态组织、毛细血管血与静脉血的标记相信号，与未标记的控制相信号相减即可获得CBVa绝对值[12]。iVASO可引入对流动敏感的毁损梯度以消除大动脉中的快速流动血液信号，因而可测得主要反映软脑膜动脉和小动脉的血容量。需要指出的是由于动脉流速在不同区域、不同个体之间及不同状态下均存在差异，如何提高其可重复性是一个非常重要的问题。基此Hua等[13]在设计序列时使用一系列重复时间(time of repetition,TR)/翻转时间(time of inversion,TI)，从而显著减少血流速度波动、不同部位或个体间的差异对所测得CBVa精确度的不利影响。研究表明无论是测量大脑还是外周器官的CBVa，iVASO都具有良好的可重复性[14,15]。

图1 男，50岁，星形细胞瘤，Ⅱ级。a) 左侧额叶占位，FLAIR呈高信号; b) 增强扫描轻度强化; c) 病灶区域呈低灌注，CBVa=0.69ml/100ml。 图2 男，42岁，间变型细胞瘤，Ⅲ级。a) 右侧颞叶深部占位，FLAIR呈高信号; b) 增强扫描轻度强化; c) 病灶区域呈较高灌注，CBVa=0.95ml/100ml。 图3 男，54岁，胶质母细胞瘤。a) 右侧颞叶深部占位，FLAIR呈高信号; b) 增强扫描明显环形强化; c) 病灶区域明显高灌注，CBVa=3.17ml/100ml。

图4 男，54岁，胶质母细胞瘤伴IDH突变。a) 左侧额叶占位，增强扫描环形强化; b) 病灶区域rCBV值是7.10(ml/100ml); c) 病灶区域CBVa值是4.69(ml/100ml)。 图5 女，72岁，胶质母细胞瘤不伴IDH突变。a) 右侧额叶占位，增强扫描明显环形强化; b) 病灶区域rCBV值是9.62(ml/100ml); c) 病灶区域CBVa值是6.53(ml/100ml)。

图6 CBVa相对改变定义为 [100×(精神分裂-对照组)/对照组] %。高亮区域表示精神分裂患者在该区域的灰质CBVa增加(橙色)或减少(蓝色)。 图7 CBVa相对改变定义为 [100×(轻度认知障碍-对照组)/对照组] %。高亮区域表示轻度认知障碍患者在该区域的灰质CBVa增加(橙色)或减少(蓝色)。

临床应用

1.脑肿瘤

血管新生是肿瘤生长的关键步骤，可导致血管数量和血容量的异常。恶性肿瘤在快速生长、增殖过程中，由于血供不满足细胞增殖的速度造成缺氧，缺氧诱导产生大量的血管生成因子进而诱导血管生成，为肿瘤细胞提供足够的氧气和营养物质。因此肿瘤恶性程度越高、肿瘤细胞增殖速度越快，其诱导产生的血管就越多，肿瘤部位及周围组织产生的血流动力学变化越明显，灌注值相应增高。目前，DSC-MRI是临床上最常用的测量脑肿瘤灌注的方法，可测得CBVt等参数[16,17]。研究表明在血管新生中小动脉生成早于毛细血管和静脉血管[18]。微循环中毛细血管前小动脉具有平滑肌结构，其受到血液中CO2含量的影响而收缩或舒张，从而控制着微循环的血流量。因此小动脉内的血流量可能是微循环内最敏感、最具有代表性的灌注成分。目前，iVASO在肿瘤的诊断价值尚处于探索阶段，研究表明CBVa与胶质瘤的WHO级别的相关性优于DSC-CBVt,可准确预测胶质瘤的级别[19,20](图1～3)，CBVa联合ADC可以提高预测精度[21]；CBVa联合CBVt可比单独使用其中一个指标更准确预测胶质瘤的IDH突变状态[22](图4、5)；CBVa一阶直方图特征联合常规MRI特征可以准确预测MGMT启动子甲基化[23]。这些研究表明CBVa在预测胶质瘤的病理分级和分子亚型方面具有重要价值。但目前尚未见iVASO在预后及鉴别复发和与假性进展方面的研究报道。

2.非肿瘤性疾病

动脉狭窄-闭塞性疾病：对于颈动脉狭窄和颅内动脉狭窄患者(卒中的主要危险因素)，疾病早期脑灌注压降低引起的自主调节反应，引起微动脉扩张以保持足够的脑血流量(CBF)，此类患者中CBVa的改变可能要先于CBF或摄氧分数的改变[24]。因此，CBVa在监测脑动脉狭窄-闭塞性疾病可能具有重要价值。Donahue等[12]应用iVASO MRI对7例轻度和10例重度颈内动脉(ICA)颅外段狭窄患者进行研究，发现患侧皮层的CBVa较健康对照组显著增加。

精神分裂症：是一组病因未明的慢性疾病，多起病15～25岁的青年人。脑血流动力学异常可能与其结构和功能异常存在密切的关系[25]。2011年，Bellani等[26]应用DSC-MRI对精神分裂症患者进行研究脑灌注研究，结果发现精神分裂症患者的额叶皮层和海马等脑区的CBVt均出现异常。然而，相关的尸检研究却未发现精神分裂症患者的脑组织毛细血管存在显著的形态学异常[27]。因此，这种变化可能起源于微循环系统中的动脉成分。Hua等[28]研究证实这一猜想，并且发现CBVa值与病程显著负相关(图6)。鉴于微动脉负责给脑组织提供局部代谢所需要的氧气和能量底物和在精神分裂症的早期脑组织存在代谢异常，该研究提示微动脉异常可能是发生在疾病早期一个重要病理生理改变。

亨廷顿病( Huntington's disease,HD)是一种罕见的常染色体显性遗传病。患者一般在中年发病,出现运动、认知和精神方面的症状。亨廷顿舞蹈症临床症状复杂多变,患者病情呈进行性恶化。纹状体萎缩是目前评估HD最常用的生物标志物。然而，Tang等[29]研究发现在纹状体发生萎缩之前，脑微血管和代谢即已发生改变，而且其进展更快。研究表明HD前驱期的CBVa显著增加，基于额叶皮层CBVa的变化可以准确预测运动症状发作时间[30]。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。研究表明AD早期存在微血管功能障碍，CBF和CBVt出现异常。一项衰老大鼠的研究表明软脑膜动脉和小动脉异常比毛细血管和小静脉要早几个月[31]。Hua等[32]在7T MR设备对18名具有轻度认知障碍的AD痴呆前期患者进行iVASO MRI研究中发现与正常对照组相比，患者在所谓的“AD中神经退行性脑改变的标志区域”可见CBVa显著升高(图7)，且这些区域对应淀粉样β蛋白(Aβ)异常沉积区域。而且，联合基线CBVa和Aβ负荷可预测受试者在两年内发生认知能力衰退。此外，眶、额回皮层CBVa值与AD的主要遗传危险因素APOE4携带者状态显著相关。

小结与展望

现代MRI技术发展的一个要义是持续改善MRI指标的生物学和生理学特异性。本文介绍的量化脑小动脉血容量CBV的iVASO-MRI技术是从相对成熟的测定总血容量的MRI方法向前迈出的坚实一步。考虑到iVASO的完全无创、不依赖外源性对比剂且CBVa的敏感性高，其潜在的临床应用价值亟待进一步探索。