银杏蜜环口服溶液联合氟哌噻吨美利曲辛治疗缺血性脑卒中后抑郁的临床效果

肖丽春 蔡 俊 吴海平 朱明光 唐玉英 田克瑶 谢东阳

1.赣南医学院第二附属医院神经内科，江西赣州 341000；2.赣南医学院研究生学院，江西赣州 341000；3.赣南医学院第二附属医院心血管内科，江西赣州 341000

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是神经内科常见的脑血管疾病，为各种原因引起脑血管供血中断或减少，致相应区域脑组织出现不可逆损伤[1]。流行病学调查显示，IS 占全部脑卒中的60.6%～70.8%[2]，是导致终身残疾的罪魁祸首之一[3]。 IS 有较高的致死率和致残率，且容易出现一系列并发症，缺血性脑卒中后抑郁（post ischemic stroke depression，PISD）为常见的并发症之一，据统计，约1/3 的IS 患者在5年内会出现不同程度的抑郁症状[4]，不仅影响患者的预后还降低了患者的日常生活质量。 传统的抗抑郁药物如5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺及肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁等，仍是目前IS 的一线用药，但其存在口干、便秘、头晕、失眠、低血压、心率增快等不良反应，在临床中治疗中有部分患者无法耐受[16]。 故研究出对脑卒中后抑郁治疗效果好、副作用小、起效快的药物显得尤其重要。本研究选取赣南医学院第二附属医院神经内科收治的100 例IS 后轻、 中度抑郁患者作为研究对象，通过对照研究氟哌噻吨美利曲辛治疗PISD、 氟哌噻吨美利曲辛联合银杏蜜环口服液治疗PISD 的效果，进行临床统计学分析与比较，致力于寻找出更加安全、有效的治疗PISD 的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年2月赣南医学院第二附属医院神经内科收治的100 例PISD 患者作为研究对象，采用入院编号奇偶法将其分成对照组和试验组（按入院时间顺序给患者编号，奇数入对照组、偶数入试验组），每组各50 例。 两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经赣南医学院第二附属医院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较[n（%）]

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]诊断为IS 的患者；②符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[5]诊断为抑郁的患者；③汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depres sion scale，HAMD）提示轻度抑郁（8 分≤HAMD 评分＜18 分）、中度抑郁（18 分≤HAMD 评分＜25 分）的患者；④意识清楚者，且无言语功能障碍。 排除标准：①存在严重精神疾病或者言语、认知障碍者；②合并严重心血管疾病； ③合并恶性肿瘤或自身免疫疾病；④合并帕金森病患者；⑤对氟哌噻吨美利曲辛或银杏蜜环口服溶液过敏、不耐受者。

1.3 治疗方法

两组患者均予常规的治疗措施和必要的康复治疗，常规治疗按《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018 版》[1]推荐，予常规的药物治疗，康复治疗按《中国脑卒中康复治疗指南》[6]，予必要的康复治疗。 两组患者均在入组时予正念疗法、 认知行为疗法等心理治疗。

对照组在常规治疗的基础上口服药物氟哌噻吨美利曲辛（商品名：黛力新，H.Lundbeck A/S 公司，生产批号：2694556，规格：每片含0.5 mg 氟哌噻吨和10 mg 美利曲辛），成年人每天2 片，早晨及中午各1片，老年患者或夜间睡眠质量差者，每天早晨1 片。试验组在对照组的基础上加用银杏蜜环口服溶液（成都天银制药有限公司，生产批号：210711，规格：10 ml/支），10 ml/次，每天3 次。

两组患者均连续治疗4 周。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的HAMD 评分和日常生活活动能力指数（Barthel index，Barthel 指数）；比较两组患者的临床疗效；比较两组患者的不良反应发生情况。

①采用HAMD-17 项[7]作为抑郁评估量表，其包括17 项评估项目，总分0～52 分，HAMD 评分＜3 分为正常，8 分≤HAMD 评分＜18 分为存在轻度抑郁，18分≤HAMD 评分＜25 分为存在中度抑郁，HAMD 评分≥25 分为重度抑郁。BI 评定量表[8]包括进食、洗澡、穿衣等10 项日常生活内容评估， 总分0～100 分，BI评分＜20 分为完全残疾，20≤BI 评分＜40 分为重度功能障碍，40 分≤BI 评分＜60 分为中度功能障碍，BI 评分≥60 分为轻度功能障碍。②疗效评价。根据患者治疗后HAMD 评分对患者临床疗效进行评价[9]。 痊愈：HAMD 评分减分率≥75%；显效：50%≤HAMD 评分减分率＜75%；有效：30%≤HAMD 评分减分率＜50%；无效：HAMD 评分减分率＜30%。HAMD 评分减分率=（治疗前HAMD 评分-治疗后HAMD 评分）/治疗前得分100%。 总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数100%。 ③不良反应包括失眠、头晕、口干、便秘、皮疹。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析， 符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验， 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HAMD、BI 评分的比较

两组患者治疗前的HAMD、BI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的HAMD 评分均低于治疗前，BI 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组患者的HAMD 评分低于对照组，BI 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后HAMD、BI 评分的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后HAMD、BI 评分的比较（分，±s）

注 HAMD：汉密尔顿抑郁量表；BI：日常生活活动能力指数

组别 HAMD 评分 BI 评分对照组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值试验组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值17.86±4.05 11.14±5.01 7.379＜0.05 63.10±11.20 71.80±10.24 4.054＜0.05 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值17.62±4.54 8.48±4.21 10.450＜0.05 0.279 0.781 2.876＜0.05 67.00±10.69 77.72±11.23 4.890＜0.05 1.781 0.078 2.755＜0.05

2.2 两组患者临床疗效的比较

试验组患者的临床疗效优于对照组，且试验组患者的总有效率（90.00%）高于对照组（74.00%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

PISD 是继发于IS 后的抑郁状态， 其诊断需同时满足以下三项[10]：①明确的脑卒中病史；②存在脑卒中相关的抑郁等情感障碍；③排除其他药物或事件导致的情感障碍。目前，对于PISD 的发病机制尚未完全明确，较为普遍接受的有神经解剖学说、神经递质学和神经遗传说[11]。 神经解剖学说认为，脑卒中导致大脑不同区域不可逆性损伤，从而引起兴奋、抑制性神经神经通路受损，诱发抑郁。 研究表明，额叶-皮质下神经环路、小脑-下丘脑通路、杏仁核前扣带回-皮质回路等结构及传导通路的损伤与脑卒中后抑郁发病有关[12]。 神经递质学说认为，脑卒中破坏了去甲肾上腺素能、5-羟色胺能及多巴胺神经元及其通路， 使其水平降低而导致抑郁[13]，此外新型的兴奋性氨基酸类单胺类神经递质-谷氨酸（glutamate，GLU）与抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的比例失衡，也可能参与了抑郁的发病[14]。 神经遗传学说认为，基因的多态性与抑郁相关，研究表明p11/tPA/BDNF 途径的遗传变异可能在调控PISD 的基本机制中发挥核心作用[15]。

PISD 临床表现有精力减退，对事物失去兴趣，情绪低落甚至出现自杀念头，可伴体重下降、失眠多梦等。 《脑卒中后抑郁临床诊疗指南2020 版》[16]建议，对于PISD 临床常用的治疗方法包括抗抑郁药物治疗、心理干预治疗、 重复经颅磁刺激等物理治疗及康复训练等。 传统的抗抑郁药物如三环类抗抑郁药因疗效不理想、副作用大，在临床上已较少应用；新型抗抑郁药5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺及肾上腺素再摄取抑制剂、氟哌噻吨美利曲辛等，抗抑郁效果明显， 副作用较小， 可作为抗抑郁药物的推荐治疗。 祖国传统中医认为，PISD 属于“郁证”范畴，主要证候是肝气郁结，患者因情志所伤、肝失调达出现气机郁滞所致[17]。中医记载银杏叶具有敛肺平喘、活血化瘀、通络止痛、化浊降脂功效，用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫、肺虚咳喘、高脂血症的治疗。 银杏蜜环口服溶液是由银杏叶提取物、 蜜环粉组成的混合制剂。 银杏叶提取物是从银杏叶中提取的活性成分，包括黄酮苷、萜内酯和有机酸等多种成分，具有抗氧化、促进血液循环、抗血小板聚集、保护神经系统的作用，被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中，有研究表明， 银杏叶提取物对精神心理障碍也有一定的疗效[18-19]。

本研究选取赣南医学院第二附属医院神经内科收治的100 例IS 后轻、中度抑郁患者作为研究对象，随机分成试验组及对照组，各50 例，分别予氟哌噻吨美利曲辛、氟哌噻吨美利曲辛联合银杏蜜环口服溶液药物干预，均连续治疗4 周。研究结果显示，两组患者治疗后的HAMD 评分均低于治疗前，BI 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，试验组患者的HAMD 评分低于对照组，BI 评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组患者的临床疗效优于对照组，且试验组患者的总有效率（90.00%）高于对照组（74.00%），差异有统计学意义（P<0.05），提示对照组与试验组治疗后抑郁症状均较治疗前改善，氟哌噻吨美利曲辛对PISD 的患者具有一定的疗效，在缓解患者抑郁症状的同时改善其生活质量，而银杏蜜环口服溶液联合氟哌噻吨美利曲辛治疗PISD 的效果优于单用氟哌噻吨美利曲辛， 在缓解PSID 患者抑郁症状、提高生活质量的临床疗效上要优于单用氟哌噻吨美利曲辛，且患者未出现明显不良反应，耐受性良好。 本研究结果提示，在对PSID 患者临床治疗中，若出现使用氟哌噻吨美利曲辛效果不佳情况，可考虑加用银杏蜜环口服溶液。

需要指出的是，本研究只纳入了轻、中度抑郁的患者，对于重度PISD 的抑郁患者，均转至精神专科治疗，故对重度患者未予纳入研究，笔者后续将会完善对这方面的相关研究。由于医院目前尚未开展重复经颅磁刺激治疗， 入组患者均未予此方面的治疗措施，有待开展该项目后进一步研究。 此外，该研究样本量较少，随访时间也较短，有待于设计更大样本、多中心和安慰剂对照的循证研究进一步探讨。

综上所述，较单用氟哌噻吨美利曲辛，银杏蜜环口服溶液联合氟哌噻吨美利曲辛治疗PISD 具有更好的临床效果，能提高患者生活质量，改善预后，具有良好的安全性、有效性，值得临床推广应用。