基于数据挖掘法分析具有降血脂功能保健食品组方的用药规律

刘 婧 盛 开 关 枫 栾 宁 王 荣 王艳宏

黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨 150040

高脂血症是一种代谢性疾病，以血清总胆固醇（serum total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低为特征[1]，是造成高血压、动脉粥样硬化、心脑血管等疾病的主要因素[2]，严重威胁人类的健康。 祖国医学虽无“高脂血症”之称，但将其归于“血瘀”“痰湿”“浊脂”等范畴，在治疗方面多以降泻湿浊、滋养肝肾及活血化瘀为主[3]。 这与现代医学对治疗高脂血症的认知一致。 近年来，随着生活压力加大和饮食结构变化，我国高脂血症患者高达41.9%[4]，世界卫生组织报道，由血脂异常诱发的心血管疾病死亡已占据了非感染性疾病死亡的一半以上[5]。

祖国医学源远流长， 中药在降血脂方面历史悠久，且具有多途径、多靶点调节血脂、不良反应少、药物依赖性低等优势[6]。 Huang 等[7]研究表明，普洱茶降脂机制可能与降低肠道胆盐水解酶微生物或降低法尼舒X 受体-纤维母细胞生长因子信号通路有关。 卓冰帆等[8]临床研究表明山荷降脂汤治疗痰湿内阻型高脂血症合并脂肪肝安全有效，不良反应少，且能改善肝功能和血液流变学。但由于中医医家临证经验和遣方用药规律各具特色，很难掌握其中用药规律。数据挖掘（data mining，DM）[9-10]技术在中医药组方规律和作用机制研究中的应用日益广泛。其作为中医药领域的一个重要分析方法，集合了数理统计、文本挖掘和关联规则等分析方法，可在海量、模糊且有干扰的随机数据中，自动筛选出隐藏于其中潜在的作用规律，在个体经验的基础上，通过研究同类疾病组方的用药规律，总结出临床用药的共性方案，为弥补经验用药的不足及临床合理用药的深入研究提供依据[11-12]。 本文基于DM 技术从宏观角度分析国家市场监督管理总局（State Administration for Market Regulation，SAMR）审批的具有降血脂功能的中药保健食品的配伍规律及各药物间的关联关系，以期为临床合理开发利用具有降血脂功能的中医特色保健食品提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据检索与处理

登录SAMR，点击特殊食品信息查询，在高级查询项下以降血脂为关键词进行查询，结果见图1。

1.2 数据规范与质控

以2020年版《中华人民共和国药典》[13]为标准并参考《中华本草》[14]对中药名称进行规范。 如绞股兰→绞股蓝，紫苏籽→紫苏子，制首乌→制何首乌，生何首乌→何首乌，黑木耳→木耳，生山楂→山楂，赤豆→赤小豆，罗布麻→罗布麻叶，松籽→松子，马鹿茸→鹿茸，紫苜蓿→苜蓿，拟黑多刺蚂蚁→蚂蚁，干牛蒡跟→山牛蒡，滇牛蒡根、干牛蒡→臭山牛蒡，红曲米、红曲粉→红曲。

对规范后的中药进行二值量化处理，“1”为此中药在复方中出现，“0”则表示未出现。数据录入前需多次审核，以确保准确性。

1.3 数据分析

采用Microsoft Excel 2019 对数据的剂型、保健功能、适宜人群进行统计，对中药进行功效分类，将高频中药（频次≥15）进行性味归经统计。

采用IBM SPSS Statistics 20.0 对高频中药系统聚类分析，采用组间联接聚类方法，以Pearson 相关性作为度量标准，绘制树状图。

采用IBM SPSS Modeler 15.0 中的Apriori 算法对高频中药关联规则分析，关联规则中支持度反映普遍性，置信度反映可靠性，提升度反映相关性的强弱[15]。运用该软件对高频中药进行关联网络展示，其线条粗细与关联频数成正比[16]。

2 结果

2.1 剂型分型

对343 种降血脂保健食品的剂型进行划分归类，软、硬胶囊归于胶囊剂，袋泡茶归于茶剂，粉剂归于散剂，口服液归于合剂。 降血脂保健食品复方剂型分布结果见图2，结果显示，胶囊剂应用最多，为260 种，占比75.80%。

2.3 保健功能分析

对343 种保健食品功能分析结果见图3。 其中，仅有降血脂功能有251 种，具有2 种功能有92 种，主要集中于降血压、降糖、增强免疫力和保护化学性肝损伤。

2.4 适宜人群分析

对343 种保健食品的适用群体进行分析，主要集中于血脂偏高的成年人、老人，对于少年儿童、孕妇、乳母并不适用。可能针对特殊人群保健食品原料选择难度大，研发更困难，缺乏实验指导。

2.5 中药分类及频次分析

对筛选的343 种保健食品复方进行分类，包含中药（中药提取物）300 种，共涉及中药103 味，累计频次990 次。 根据“十三五”规划教材《中药学》[17]将103 味中药按功效分17 类，结果见图4。 结果显示，除其他合计以外，使用频次前7 位为补虚药、化痰止咳平喘药、解表药、活血化瘀药、消食药、利水渗湿药。高频中药15 味，累计出现714 次，约占总频次的72.12%，其中银杏叶、山楂、绞股蓝位居前3 位（表1）。

表1 降血脂保健食品高频中药频次及分类（频次≥15）

2.6 性味归经分析

15 味高频中药，药性以寒（4 次，26.67%）为主、微温（3 次，20.00%）次之，药味以甘（11 次，39.29 %）为主，多归肝（9 次，23.68%）、肺（7 次，18.42%）、脾经（6次，15.79%），见图5。

2.7 系统聚类分析

15 味高频中药进行聚类分析，并绘制树状图，结果见图6。度量间距为14 时，得到8 个药物组合，见表2。

表2 降血脂保健食品高频中药系聚类表

2.8 关联网络分析

15 味高频中药进行关联网络分析，得出绞股蓝、葛根、丹参、银杏叶、山楂关联度较大，见图7。

2.9 关联规则分析

对343 种保健食品复方进行药对分析，高频药对为葛根-绞股蓝、山楂-银杏叶、绞股蓝-银杏叶（表3）。设置支持度≥6%，置信度≥50%，关联规则按支持度由高到低排序，结果得到2 项关联规则4 个，绞股蓝-葛根支持度最高。 3 项关联规则5 个，葛根-丹参-绞股蓝置信度最高（表4、5）。

表3 降血脂保健食品药对频次分析（＞10 次）

表4 降血脂保健食品高频中药二项关联规则

表5 降血脂保健食品高频中药三项关联规则

3 讨论

古代中医理论中虽无高脂血症、血脂的名称，但中医认为此病与痰浊、瘀血、湿浊有许多相似之处，认为此病是由于过食肥甘、脾失健运、肝失疏泄、痰浊瘀阻等所致，为本虚标实之证[6，18-19]。脾虚为本，痰湿淤血为标。 103 味中药从功效分类角度看，以补虚为主，补虚以扶正，调理脾气，兼顾肝肺治其本，再配伍活血、利湿、化痰类药治其标，标本兼治反证此病的病因。

高频中药中银杏叶的使用频次居首，其功效以活血化瘀、化浊降脂为主。现代研究表明，连续给银杏叶提取物6 周，SD 大鼠血清TG、TC、LDL-C 水平显著降低，HDL-C 水平显著升高[20]。 消食药中山楂使用频次最高，其功效以消食健胃、行气散瘀为主。现代研究表明，山楂中的齐墩果酸、熊果酸，具有抑制酰基辅酶a 胆固醇酰基转移酶的能力，可以降低极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平[21]。 清热药中决明子使用频次最高，清热明目是其主要疗效，临床多炒用。邓楠等[22]基于代谢组学研究高脂血症大鼠血浆中L-缬氨酸、丙氨酸等9 种代谢物变化，证明决明子水提物作用于氨基酸与脂肪酸的代谢通路，能达到较好的调脂作用。 利水渗湿药中泽泻使用频次最高，其提取物中的三萜成分能降低高脂血症大鼠的血脂水平，降脂机制与影响大鼠溶血磷脂酰胆碱类（Lysophosphatidylcholine，Lyso PCs）有关[23]。上述实验研究结果与经DM得到的具有降血脂功能的高频中药复方疗效一致，为DM 所得结论提供实证研究依据。

本研究结果显示，343 种降血脂保健食品剂型中胶囊剂应用最多（260 种，75.80%），这可能与复方中药油、植物油等应用有关，因为胶囊可掩盖其不良气味，使液态药物固体剂型化，同时胶囊携带服用都很方便。高频中药药味多甘；性寒，微温次之；主归肝（属木）、脾（属土）、肺（属金）经。《医学启源》曰：“脾胃：味甘补，苦泻，气温热补，寒凉泻”[24]。 脾主升，温健脾，此类药物应用符合国医大师路志正“治脾病宜温补升阳燥湿”思想[25]。 高脂血症患者体内多有热，寒能泻，避免灼伤血液成淤。甘补脾益气，调和药性，甘温健脾祛湿，甘寒养阴降火，攻中寓补，避免攻伐过度耗伤根本。王行宽教授认为脾虚失健，肝木失疏为病机关键[26]。若脾气健旺，运化有常，则水谷精微输布正常，外养形体内滋五脏。 土得木而达，若肝气调达，助脾运化，则血道通畅，膏脂布散有司，痰淤自消。 佐以益肺之品，佐金平木，防止肝气过旺横犯脾胃，影响津液分布。

高频中药关联规则综合分析结果显示，“绞股蓝、丹参、葛根”为高频药组，在聚类分析中三者也聚为1类（类2）。 绞股蓝归脾经，以益气健脾见长，丹参归肝经，以活血祛瘀见长，葛根归脾、胃经，以升阳退热见长。 三药配伍可对脾虚、血瘀、内热同治。 现代研究表明，三者的提取物可显著降低混合型高脂血症大鼠TC、TG、低密度脂蛋白的水平[27]。

本研究结果显示，高频中药聚类分析为8 类，类1：泽泻利水渗湿，荷叶升发清阳，桑叶平抑肝阳。可用于湿热蕴结、肝阳上亢型高脂血症；类2：绞股蓝益气健脾，葛根升阳止泻，丹参活血祛瘀；类6：灵芝补气安神；类7：蜂胶补虚弱，银杏叶活血化瘀。 此3 类可用于气虚血瘀型高脂血症。 类3：决明子清肝明目，制何首乌化浊降脂，山楂消食健胃。可用于饮食停滞、肝火亢盛型高脂血症。类4：三七散瘀止血；类5：红曲活血化瘀。此2 类可用于淤血阻滞型高脂血症。类8：紫苏子降气化痰。 可用于气滞痰阻型高脂血症。 上述药物聚类分析结果反映了高脂血症与肝气过旺、 脾胃两虚、湿痰蕴结、血热成瘀等因素有关。

本文采用DM 对具有降血脂功能的保健食品复方从剂型、保健功能、适宜人群、用药规律进行分析。发现胶囊剂适用性最高，由于血脂异常会诱发多种疾病[28]，因此保健功能并不局限于降血脂，在降糖、降压、增强免疫力方面也有贡献，这也展现了中药复方综合调控机体的观点。由于近几年高脂血症患者逐渐趋于年轻化[29]，因此在适用人群上有待扩展，尤其对儿童、青少年。 用药规律方面与中医治疗高脂血症患者从脾虚、痰湿、血瘀等方面入手一致。 但本文采用SAMR 数据库仍存在局限性，比如保健食品标志性成分缺失，新注册保健食品主要原料缺失。另外，在进行DM 时仅对部分高频中药分析，忽略中、低频药物可能会造成结果偏差。 在后期研究中，可从药物微观角度（成分、作用靶点、作用途径）出发，以便更深入验证具有降血脂功能的保健食品用药规律。