不同服药频率四联方案在根除治疗幽门螺杆菌的应用效果

曾小辉 黄丽玲 彭颂兴

1.深圳市龙岗中心医院消化内科，广东深圳 518116；2.深圳市龙岗区人民医院产科，广东深圳 518172

幽门螺杆菌与大多数胃病密切相关，并被世卫组织定义为Ⅰ类致癌因子，也是消化性溃疡的主要致病因子，因此，大多数幽门螺杆菌感染患者均需根除治疗，消化性溃疡则是根除幽门螺杆菌的绝对指征[1]。随着左氧氟沙星、甲硝唑和克拉霉素耐药率的不断增加，国内外共识意见均推荐四联疗法作为根除幽门螺杆菌的一线方案[1-2]。 幽门螺杆菌对阿莫西林耐药率低，临床上应用最多且效果最好的也是含阿莫西林的四联方案，新近有研究报道[3-5]，高剂量的阿莫西林和质子泵抑制剂的双联疗法也能很好地根除幽门螺旋杆菌。 但对于青霉素过敏患者，阿莫西林的应用受到限制，此时临床医师对于根除幽门螺杆菌的方案选择上面临困惑。 为此，本研究探讨了每天4 次服药频率和增加艾司奥美拉唑总剂量的改良四联方案根除治疗幽门螺杆菌的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2020年7月在深圳市龙岗中心医院消化内科门诊确诊的幽门螺杆菌感染的160 例消化性溃疡患者作为研究对象；采用按随机数字表法将其分为观察组（80 例）和对照组（80 例），观察组中，男57 例，女23 例；年龄21～65 岁，平均（46.55±12.05）岁；胃溃疡25 例，十二指肠溃疡48 例，复合溃疡7 例。对照组中，男52 例，女28 例；年龄18～65 岁，平均（47.81±12.25）岁；胃溃疡23 例，十二指肠溃疡49 例，复合溃疡8 例。 两组的性别、年龄和病变部位等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过深圳市龙岗中心医院伦理委员会审核批准并与患者签署知情同意书。采用14 碳尿素呼气试验（14 carbon urea breath test，14C-UBT）检测幽门螺杆菌（14C 尿素胶囊，厂家：深圳市中核海德威生物科技有限公司，生产批号：03211009，规格：27.8 kBq/粒；检测仪器：14C-UBT 检测仪，厂家：深圳市中核海德威生物科技有限公司，型号：HUBT-01P），检测值≥100为阳性，＜100 为阴性， 检测阳性即为幽门螺杆菌感染。 纳入标准：①经胃镜明确为消化性溃疡患者；②14C-UBT 阳性者；③患者年龄18～65 岁；④初次治疗患者。 排除标准：①非初次治疗幽门螺杆菌患者；②有恶性肿瘤、严重的心肾肝肺功能不全者；③对本研究所用药物有过敏史者；④近4 周有抗生素、铋剂、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、H2 受体拮抗剂及中成药等具有抗幽门螺杆菌作用的药物服用史；⑤有胃切除史者；⑥孕妇或哺乳期妇女；⑦不能配合服药者；⑧拒绝治疗者。

1.2 方法

对照组采用常规铋剂四联治疗方案：艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司，生产批号：2012160，规格：20 mg/片）20 mg bid、枸橼酸铋钾颗粒（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：210906，规格：1 g/袋，含铋110 mg）2 g bid、克拉霉素片（上海现代制药股份有限公司， 生产批号：211010， 规格：0.25 g/粒）0.5 g bid、盐酸左氧氟沙星胶囊（江苏祥瑞药业有限公司，生产批号：2110037，规格0.1g/粒）0.2 g bid；观察组用药同对照组，但艾司奥美拉唑每天剂量增加至80 mg，其他三种药每天总剂量不变，所有药物服药频率改为每天4 次，具体治疗方案为：艾司奥美拉唑肠溶片20 mg qid、 枸橼酸铋钾颗粒1 g qid、 克拉霉素胶囊0.25 g qid、左氧氟沙星胶囊0.1 g qid，服药时间：艾司奥美拉唑、枸橼酸铋钾颗粒为早晚餐前30 min 口服，克拉霉素、左氧氟沙星为早晚餐后30 min 口服，两组根除治疗幽门螺杆菌疗程均为14 d，14 d 根除治疗结束后继续予口服艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg qd，疗程均为4 周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察指标 ①幽门螺杆菌根除率；②不良反应发生率。

1.3.2 评价标准 ①按上述方案规范服药，治疗结束后至少4 周复查14C-UBT，且在复查前未再服用PPI、H2受体拮抗剂、抗生素及其他对幽门螺杆菌有影响作用的药物等，若复检结果为阴性判为根除成功，阳性则为根除失败。研究过程中若患者因各种原因未完成全程治疗或未复查者视为失访且根除幽门螺杆菌失败，通过意向性分析（intention-to-treat，ITT）和遵循研究方案分析（per-protocol，PP）两种方案来判定两组治疗方法的幽门螺杆菌根除效果，当ITT 分析时失访患者视为治疗失败，根除率=根除成功例数/各组研究对象总例数×100%；当按PP 分析时则需剔除这部分患者，根除率=根除成功例数/（各组研究对象总例数-失访例数）×100%； ②不良反应是指治疗后新出现的治疗前没有的症状或治疗前原有症状加重，不良反应发生率=不良反应例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较用t 检验； 计数资料以率表示， 组间比较用χ2检验， 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组完成情况及幽门螺杆菌的根除率比较

患者对治疗的总体依从性良好，160 例患者中共有157 例患者完成研究，观察组有1 例出现皮疹而遵医嘱停药； 对照组有1 例出现频繁腹泻、1 例出现呕吐明显而停药。 观察组幽门螺杆菌根除率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组完成情况及幽门螺杆菌根除率比较（例）

2.2 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组不良反应发生情况比较（例）

3 讨论

影响幽门螺杆菌的根除效果有多种因素，包括抗生素敏感性、高效抑酸作用、患者依从性和治疗疗程等，其中幽门螺杆菌对抗生素的敏感性是能否成功根除幽门螺杆菌的最主要因素。 对于指南推荐[1]的7 种根除治疗幽门螺杆菌方案中， 有5 种含有阿莫西林，当前临床上应用最多的也是含阿莫西林的四联方案，对于青霉素过敏或不愿行青霉素皮试的患者指南推荐六种替代方案：四环素或克拉霉素+呋喃唑酮/甲硝唑/左氧氟沙星，然而，临床上却不易获得四环素和呋喃唑酮，因此，临床医生对于青霉素过敏患者幽门螺杆菌根除治疗的方案选择面临严峻挑战。

新近文献报道[6-8]，幽门螺杆菌对阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的敏感性高，而对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率却很高。幽门螺杆菌对上述抗生素的耐药率在不同地区、不同个体亦存在一定差异[9]，2020年一项关于深圳市幽门螺杆菌耐药情况的多中心研究结果显示[10]，克拉霉素为34.1%，左氧氟沙星为42.4%，甲硝唑为92.5%，阿莫西林耐药率为1.3%，呋喃唑酮和四环素为0。 由于甲硝唑在本地区耐药率高达92.5%，因此，当阿莫西林过敏、而四环素和呋喃唑酮又面临获取困难时，本地区多选用克拉霉素联合左氧氟沙星四联方案根除治疗幽门螺杆菌。本研究结果显示：含克拉霉素、左氧氟沙星的标准四联方案幽门螺杆菌根除率约为75%，根除效果不理想。因此，当敏感抗生素应用受限时，如何提高幽门螺杆菌的根除率是临床医生面临需要迫切解决的困局。

目前国内外对幽门螺杆菌根除治疗的研究很多，但治疗方案多为每天两次服药的常规三联、 四联、序贯治疗等方案，对于每天4 次服药的治疗方案研究较少，为此，本研究观察了每天4 次服药的治疗方案的临床效果。胃内的低酸环境是影响幽门螺杆菌根除率的另一个重要因素。 当胃内pH 值>6.0 时，幽门螺杆菌繁殖活跃，此时易于被抗生素作用而根除。 PPI 是强抑酸剂， 艾司奥美拉唑为新一代PPI， 不受CYP2C19 基因多态性的影响，其药理特点是起效快、抑酸作用强、作用维持时间久，每天4 次服药更可使胃内持续处于低酸状态，因此，本研究选用艾司奥美拉唑作为抑酸剂。 陈金萍等[11]采用大剂量艾司奥美拉唑的四联方案根除治疗幽门螺杆菌效果显著，根除率较常规剂量艾司奥美拉唑组四联方案明显提高。既往常规剂量二联疗法根除效果差，但近年来陆续有研究报道，高剂量PPI 和阿莫西林的二联疗法根除幽门螺杆菌效果显著[3-5,12-15]， 以上研究结果均提示增加PPI的剂量可提高幽门螺杆菌的根除率。但上述研究结果的前提是在低耐药率抗生素阿莫西林基础上，对于高耐药率抗生素是否有同样效果，值得进一步研究。 本研究将常规剂量的含克拉霉素和左氧氟沙星四联疗法作为对照组，在观察组中抗生素及铋剂的每天总剂量不变，但服药次数更改为每天4 次，同时将艾司奥美拉唑总剂量提高至80 mg/d， 也分4 次服药以持久维持胃内的低酸环境，从而有利于抗生素达到根除幽门螺杆菌的目的，本研究结果显示，观察组幽门螺杆菌根除率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示当敏感抗生素应用受到限制时，可通过增加PPI的剂量及增加服药次数来提高幽门螺杆菌的根除率。 新型抑酸药钾离子竞争性酸阻滞剂伏诺拉生起效更快，在酸性环境中更稳定，代谢不受CYP2C19 基因型影响，抑酸作用更强而持久。据报道，伏诺拉生和阿莫西林的二联疗法对幽门螺杆菌的根除效果显著[16-18]，有很好的应用前景。

患者的服药依从性也与幽门螺杆菌根除成功与否密切相关。本研究在用药前向患者详细说明幽门螺杆菌治疗的目的并取得患者理解与配合，告知患者用药后可能出现的各种不良反应及根除治疗幽门螺杆菌的影响因素，因此，大多数患者都能严格遵医嘱用药，做到按时服药、规律复诊、戒烟酒、避免辛辣食物及咖啡等，在160 例患者中有157 例研究对象完成研究，总体依从性良好，从而有效保障了幽门螺杆菌的根除效果。

本研究结果显示，所有患者在治疗期间均无严重不良反应，少部分患者有轻度的不良反应，大多表现为消化道反应，停药数天后均可自然消失。克拉霉素、左氧氟沙星临床应用广泛，严重不良反应少，多为消化道症状如腹痛、腹泻、腹胀、恶心、呕吐等，铋剂的不良反应主要为黑便、便秘，严重的可引起神经系统病变，如胰性脑病等。艾司奥美拉唑不良反应少见，其不良反应与应用剂量无关。每天4 次服药可减少抗生素及铋剂的每次服药量， 从而减少药物的不良反应，本研究结果显示，观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示每天4 次服药安全性更好。 不良反应症状一般出现2～5 d 后症状可逐渐缓解或消失，不能耐受者经停药后症状也可恢复。

综上所述，每天4 次服药及高剂量艾司奥美拉唑镁的改良四联方案根除幽门螺杆菌效果显著，尤其适用于青霉素过敏且不易获得四环素和呋喃唑酮的患者，值得临床推广应用。但由于本研究样本量较小，需要更大的样本量及行多中心进一步研究。