困在时间里的阿尔茨海默病

游星

2021年，一部以老年痴呆患者的精神世界为主题的电影《困在时间里的父亲》在全球斩获绝佳口碑，使得阿尔茨海默病一度成为公众关注的热门话题。目前全球罹患阿尔茨海默病的患者约为5000万人，然而人类对抗这种疾病的手段却十分有限，与一百多年前这种病症刚被发现时相比几乎停滞不前。阿尔茨海默病患者眼中的世界是什么样的，这种病症有着怎样的发展历程，它缘何会成为现代医学的“死角”？在“永恒孤独”的阿尔茨海默病面前，我们又能做些什么呢？

1901年，德国的神经科医师及精神病理专家爱罗斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在法兰克福精神病院里遇到了他行医生涯中最特殊的一位病人——澳杰斯特·狄特（Auguste Deter）。这位狄特女士短期记忆丧失，不能辨识方向，心智混乱，认知失常，情绪波动剧烈，行为模式古怪。狄特女士死后，医生在解剖中发现她大脑内部存在老年斑和神经纤维缠结。1906年，阿尔茨海默医生在一场医学交流会议上提出了他的新发现，并认为脑部的斑块和神经纤维缠结是引发病症的主要因素。然而他的演讲反响寥寥，因为那个年代人均寿命较短，罹患这种病症的人极为少见，大多数与会者都将这种症状当作是衰老自然引发的健忘与迟钝。一百多年后，随着人口寿命的增长，以这位医生名字命名的这种病症已经成为全世界除非正常死亡之外的六大主要死因之一。根据WHO的数据，全球大约有5000万人口罹患阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，简称AD），到2030年这个数字预估还要翻一番。按照国际阿尔茨海默病协会的报告，每过3秒钟，全球就会增加一名新的阿尔茨海默病患。

距离阿尔茨海默病初次被提出已经过去了一百多年，这种病症席卷全球的过程恰似一部疾病版本的《百年孤独》。很长一段时间内，阿尔茨海默病都和其他精神疾病相混淆，或者被认为是衰老所带来的自然后果。一直到20世纪后半叶，随着脑科学领域的急速发展，这种疾病才渐渐为人所熟识，并被单独列出。根据WHO的统计，排除意外伤害致死之外，阿尔茨海默病已经成为和缺血性心脏病、中风、慢性阻塞性肺病、下呼吸道感染、呼吸道癌和糖尿病并列的全球六大主要死因。英国前首相“铁娘子”撒切尔夫人、美国前总统里根、“信息论之父”香农、“光纤之父”高琨等人都曾饱受阿尔茨海默病的折磨。

根据病理学上的定义，阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，多发于60岁以上人群，因此以前也多称之为“老年痴呆”。然而随着早发性阿尔茨海默病病例的增多，这种疾病呈现出散发性、年轻化的趋势，“老年痴呆”这一名称如今不再常常被提起。阿尔茨海默病的表现包括：记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍、人格和行为改变等等。

当今医学界将阿尔茨海默病的病程进展划分为七个阶段。第一个阶段里，患者通常没有明显病症表现，只有PET影像扫描可能发现异常;第二个阶段，患者的记忆能力下降，行为迟钝，忘性越来越大;第三个阶段，病患记忆出现紊乱，健忘症状越发明显，难以制定计划与组织行动，对现实生活造成一定影响;第四个阶段，患者逐渐记不清生活细节，常常忘记自己是否吃过饭、喝过水，开始叫错身边人的名字，但这一阶段大部分患者的生活尚能自理;第五个阶段，病程进展到中期，病患会失去生活自理能力，需要家属进行陪护;第六个阶段，患者脑内的神经元大量死亡，行为和人格开始发展变化，身边人会明显感受到患者像是“换了一个人”，原本和蔼温柔的他们可能会变得非常暴躁、粗鲁、偏执;最后一个阶段，病患会完全失去自理能力，丧失记忆与辨识他人的能力，分不清亲人、愛人和陌生人，彻底被困在一个孤独冰冷的精神世界里，他们甚至连口渴的意识都无法感受，有大量患者直接死于脱水。

电影《困在时间里的父亲》剧照

阿尔茨海默病病患的世界是一个永恒孤独的封闭房间，他们在患病的中后期可能会丧失大部分记忆，外表看起来无知无觉，然而他们的精神世界却像《盗梦空间》里那样纠结缠绕，永远不知道尽头在哪里。电影《困在时间里的父亲》就用悬疑加恐怖的手法来表现罹患阿尔茨海默病的男主角充满惊疑、犹豫、孤独、偏执和妄想的内心世界。《百年孤独》的作者加西亚·马尔克斯正是出自一个患有遗传性阿尔茨海默病的家族，他用魔幻现实的笔触写出了一百年来七代人的虚妄、放诞与癫狂，而他本人在晚年也饱受这一疾病的困扰。英国作家特里·普拉切特在《特里·普拉切特：选择死亡》中也袒露出他对于患上阿尔茨海默病后逐渐丧失写作能力的人生的失望，他形容患病的感受：“阿尔茨海默病就像是在公园散步，只不过我的公园老在变。”

健康人的神经元细胞（左）和阿尔茨海默病患者的神经元细胞（右）图/ 视觉中国

当今世界几大主流致死因素之中，阿尔茨海默病是唯一极难预防、极难治愈甚至减缓恶化的病症，也是人类少数几种完全束手无策的疾病之一，因此也被称为是现代医学的“死角”。人们可能在生活中听说过癌症康复者或者中风康复者，但从未听说过有阿尔茨海默病康复者。如果那位狄特女士生活在我们这个时代，我们能为她做的治疗与看护可能并不比一百多年前的有效多少。

我们对阿尔茨海默病的了解要远比对其他病症更貧乏。究其原因，首先是人们对阿尔茨海默病的认知存在相当多的误区。在过去很长一段时间内，就连科学家和医生们也认为衰老是引发阿尔茨海默病的主要原因，年龄增大时，患病概率会急剧提高，85岁以上的老人患病的概率高达二分之一，因此人们相信这种疾病是一种衰老和脑部衰竭导致的自然现象。阿茨海默症的发病呈现出极为随机与偶然的状态，除了年龄因素之外，它跟种族、性别、职业等等都很难找出令人信服的因果关系，大约只有1%到5%的病患可以找到细微的基因差距，绝大多数患者都是偶发性阿尔茨海默病。然而越来越多的研究表明，阿尔茨海默病绝不是单纯的器官衰老所导致的。

阿尔茨海默病患者的脑切片与正常人的脑切片存在极大的不同，前者脑部明显存在器质性病变，而非正常衰老所导致的萎缩。然而阿尔茨海默病的发病机理仍然尚未明确，目前科学界提出的致病假说多达数十种，从早期的头部外伤、病毒感染、甲状腺病、受教育程度低下到后来的糖尿病、高血压、抑郁症、社会隔离、缺乏锻炼，再到精神压力、空气污染、阻塞性睡眠暂停等等，并没有统一的定论。

目前主流的研究方向是通过脑神经科学和基因技术来剖析其发病机制，试图找出治疗方案。通过对比健康人与阿尔茨海默病患者的脑部切片可以发现，阿尔茨海默病病患的脑部发生了急剧萎缩，大量神经元细胞死亡造成脑部空洞，神经元周围有淀粉样斑块，神经元细胞内部有神经纤维缠结。目前较为公认的说法是细胞外淀粉样沉淀是致病的主要原因之一。这种淀粉样斑块是由β-淀粉样蛋白和Tau蛋白错误折叠、聚集所导致的。在患者体内，原本应该正常表达的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白发生了结构上的错误，聚集沉淀在了神经元细胞的周围，导致神经元细胞与突触大量死亡，在显影里能观察到脑部的萎缩与空洞便是这个原因。蛋白质构象病现在仍然是医学界最难攻克的问题之一，究竟是哪一步过程中出现了蛋白折叠错误难以判断，要抑制这一聚集的过程更是难上加难。另外，从基因学的研究来看，有直接证据可以证明早老基因PSEN1与PSEN2是导致早发性阿尔茨海默病的主要因素，而大部分患者都没有携带这些基因，属于偶发性阿尔茨海默病患者。APOE基因的病变也被怀疑是诱发阿尔茨海默病的危险因素。

其次，人们缺乏对这一病症的重视，投入在阿尔茨海默病研究上的资源要远远低于对癌症研究的投入，例如美国在癌症研究上的投入是阿尔茨海默病的10倍。尽管阿尔茨海默病消耗的医疗资源实际上高于癌症，阿尔茨海默病病程十分漫长，从数年到数十年不等，用于照顾阿尔茨海默病患者的费用要超过死亡率排名在该病之前的癌症、中风与心脑血管疾病的总和，而从长远来看，它造成的死亡总数与癌症相若。在美国，治疗照料阿尔茨海默病患者的花费每年在2000亿美元以上，每5美元的医疗保险里就有1美元要花在阿尔茨海默病上，是毫无疑问花费最为昂贵的疾病。随着婴儿潮一代大量人口的衰老与人力成本的提高，将来这个数字将会变得更为庞大。预计到2050年，这一成本总额将会是今天的5倍。

最后，由于发病机制过于隐匿，诊断标准不够明确，医药公司们对阿尔茨海默病相关药物的开发陷入瓶颈。强生、辉瑞、罗氏等制药公司都投入了相当多的资源进行相关药物的研究，最后却无功而返，宣布放弃。

我国记录在案的阿尔茨海默病患者约为1500万人，考虑到需要尽陪护照顾责任的医护与亲友数量，阿尔茨海默病实际上波及的人群是极为广泛的，而这种病症对于医疗和社会资源的占据也远超其他疾病。随着我国进入人口老龄化社会，潜在患病人群基数庞大，阿尔茨海默病势必会成为严峻的社会问题。总而言之，增加对阿尔茨海默病的研究投入，提高民众对这一疾病的认知，培养预防与正确看护的意识至关重要。

图/ 视觉中国

阿尔茨海默病病程的第三阶段是治疗的黄金窗口期，目前人们针对阿尔茨海默病患者能做的大部分是和缓医疗，包括心理治疗和医疗看护，试图延缓恶化进程。少数配合治疗的药物主要维持患者精神状态的稳定，而非针对性的靶向药物。该病研究领域的前沿当前关注的是如何利用特定的酶来顺利转化产生错误折叠的蛋白质，或者是用某些方法来清洁这些“染病”的细胞，这些研究有的进入了转基因动物实验阶段，而对大部分尚未患病的健康人来说，主要能做的仍是预防。虽然并没有完全针对AD的预防方法，但有一些危险因素与生活方式是我们应当避免的。一言以蔽之，就是在养生的基础上多动脑，从饮食习惯、运动习惯、心理健康等方面尽量减少发病的可能。

抽烟和饮酒是阿尔茨海默病显著的危险因子，戒烟戒酒是全球医学界公认的预防疾病的铁律。先天免疫系统的发炎，包括长期的口腔疾病和过敏也有可能造成阿尔茨海默病，最好尽早治疗。一些英国和美国的追踪研究表明，高血压、高血糖、高血脂和心脑血管疾病等也极有可能是阿尔茨海默病的诱因，尤其是“三高”的发病年龄越轻，后来罹患阿尔茨海默病的概率就越高。减油减盐、少吃加工肉类、多吃含胆酰和类黄酮的食物或许有助于减少患病概率。锻炼也是一项重要的预防措施，2019年一篇发表于《柳叶刀公共卫生（The Lancet Public Health）》的研究基于对3万多人近30年的数据追踪，证实了通过锻炼改善身体素质对于阿尔茨海默病预防的重要性。关注心理健康同样重要，抑郁、麻木、长期孤独感以及创伤后应激障碍都被指出或许与阿尔茨海默病相关，培养适当动脑的爱好或从事相关职业，在生活中尝试投入更多激情，保持心态的平和能降低罹患阿尔茨海默病的概率，或者延缓其病程的进展与恶化。