安宫牛黄丸对热射病患者的脑保护作用*

田野，石玉娜

河北省沧州中西医结合医院急诊科 河北沧州 061000

热射病以体温升高伴意识障碍为特征，病程中多合并多器官功能受损，其根本原因是机体产散热失衡，严重可危及生命[1]。发病早期即出现严重神经系统损害是热射病的特征之一，表现出不同程度的意识障碍或癫痫发作等[2]，并且热射病神经系统损害可作为后遗症严重影响患者生活质量[3]。在治疗热射病过程中如何更好的保护脑功能对患者的预后尤为重要。中医自古就有对中暑的描述，而热射病可归属于其中的“暑厥病”，“风寒暑湿燥火”中，夏季暑邪为患，耗伤气阴，轻者表现为乏力、口干、发热等，若出现高热、昏迷等重症表现者，则为暑热内闭心包，“暑厥”是也。安宫牛黄丸有“清热解毒、镇惊开窍”的功效，目前在脑血管疾病中使用广泛，但其对热射病患者脑保护作用的研究报道尚少。本研究通过比较血清中脑损伤指标、炎症因子及体温、意识的变化来评价安宫牛黄丸对热射病患者的脑保护作用，初步探索其可能作用机制。

资料与方法

1 一般资料

前瞻性纳入2016年6月—2020年4月期间我院收治的60例热射病患者。纳入标准：①符合《中国热射病诊断与治疗专家共识》中的热射病诊断标准[1]；②均对本研究知情，且签署知情同意书，并经院里伦理审查（2019088）。排除标准：①合并严重多脏器功能损害，不宜继续本研究试验；②既往精神异常病史史、意识障碍病史、脑血管意外病史；③因甲亢、脑卒中等疾病或服用苯丙胺类药物等其他原因导致的体温升高而发生中暑患者；④近期接受安宫牛黄丸治疗；⑤对本研究用药过敏者；⑥入院7天内死亡者；⑦恶性肿瘤患者、妊娠及哺乳期女性；⑨临床资料不全患者；⑩未按本研究试验方案进行者。按随机数字表法分为治疗组和对照组，2组一般资料比较（包括性别组成、年龄组成及APACHE II评分）差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般资料比较

2 研究方法

2组入院后均给予常规基础治疗，包括物理降温、维持水电解质及酸碱平衡、预防感染、保肝肾护胃、呼吸及循环支持、营养支持等治疗。治疗组在对照组基础上，加用安宫牛黄丸（国药准字Z33020160，北京同仁堂股份有限公司，规格：3g/丸），用40～60℃的温清水化安宫牛黄丸后，经鼻饲用药治疗，1丸/次，1次/d。2组疗程均为7天。

3 观察指标

3.1 意识及体温恢复时间 入院每15min进行一次GCS评分并测量肛温1次，记录2组意识及肛温恢复时间，以格拉斯哥（GCS）评分≥15分判定为意识恢复正常，以肛温36.5～37.5 ℃判定为肛温正常。

3.2 血清S-100β蛋白及NSE水平测定 分别于治疗前及治疗开始后第7天采集患者全血样本5 mL，于37℃静置20min使血液凝固，2000转/min离心20min分离血清，取上清液2～3 mL于-80℃保存备用，采用ELISA法测定血清中S-100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，操作步骤严格按照试剂盒（武汉巴菲尔生物科技有限公司）说明书进行。

3.3 炎症因子指标的测定 分别于治疗前及治疗开始后第7天采集患者全血样本5mL，采用ELISA法测定血浆中白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，操作步骤严格按照试剂盒（武汉沃德生物科技有限公司）说明书进行。

4 统计学方法

采用SPSS22.0软件包进行数据处理，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 意识及体温恢复时间

治疗组意识及体温状恢复时间均短于对照组，比较有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组体温及意识恢复时间比较（±s）

表2 2组体温及意识恢复时间比较（±s）

组别 例数 肛温恢复正常时间/d 意识恢复时间/h治疗组 30 3.12±0.43 8.35±1.13对照组 30 5.62±0.59 29.19±2.42 t 7.936 6.779 P＜0.05 ＜0.05

2 血清S-100β蛋白及NSE水平变化情况

相较于治疗前，2组治疗第7d血清S-100β蛋白及NSE水平均有下降（P＜0.05），其中治疗组治疗后的血清S-100β蛋白及NSE水平均低于对照组，组间比较有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后血清S-100β蛋白及NSE水平比较（±s）

表3 2组治疗前后血清S-100β蛋白及NSE水平比较（±s）

组别 例数 S-100β蛋白/ug·L-1 NSE/ug·L-1治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 30 1.79±0.27 1.25±0.22 37.66 ＜0.05 9.28±2.03 6.46±0.93 13.86 ＜0.05对照组 30 1.67±0.30 1.45±0.24 17.01 ＜0.05 9.17±1.53 7.80±1.88 11.93 ＜0.05 t 1.68 3.51 0.23 3.50 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 血清炎症因子水平变化情况

相较于治疗前，2组治疗第7d各炎症因子含量均得以不同程度降低（P＜0.05），其中治疗组治疗后的各炎症因子含量低于对照组，组间比较有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组治疗前后血清炎症因子水平比较（±s）

表4 2组治疗前后血清炎症因子水平比较（±s）

组别 例数 TNF-a/pg·mL-1IL-1/pg·mL-1 IL-6/pg·mL-1治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 30 288.63±40.98108.63±11.5821.528 ＜0.05215.36±38.9695.39±20.1218.669 ＜0.05 221.69±30.8785.69±12.1419.367＜0.05对照组 30 275.16±42.37179.96±12.3513.667 ＜0.05220.97±30.27147.36±18.3710.735 ＜0.05 217.36±31.54129.36±17.6212.572＜0.05 t 0.612 8.736 0.561 8.793 0.725 9.361 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

4 不良反应

在治疗过程中及治疗后未见治疗组有患者因服用安宫牛黄丸而出现明显不良反应。

讨 论

热射病可损害多种脏器，其中最易受累、损害最重且恢复缓慢的就是大脑，有高达20%～30%的热射病患者留有神经系统后遗症[4]。热射病发生发展过程中如何损害神经系统的详细机制仍不完全明确，可能原因包括以下方面[5-9]：高热直接损伤、继发性缺氧、缺血性坏死、继发性出血、炎症反应。

NSE作为一种烯醇化酶生理状态下是存在于神经细胞中的，当脑组织受损时释放入血，血清NSE水平明显升高。而S-100β蛋白作为正常存在于血清中的钙结合蛋白，生理浓度下在营养神经方面发挥积极作用，但是当其浓度增高时则发挥相反作用，导致神经元凋亡，有神经毒性。研究表明，NSE及S-100β蛋白对多种原因引起的脑损伤有预测价值。

安宫牛黄丸作为“凉开三宝”之一，发挥着“清热解毒、镇惊开窍”的作用，对临床各种原因导致的神昏伴高热的患者治疗有奇效，目前在脑血管疾病中使用广泛。其实热射病患者正是以发热伴意识障碍为首发症状，贴合安宫牛黄丸的功效。君药牛黄苦凉，能清心解毒，豁痰开窍；麝香辛温，畅行十二经脉，擅长开窍醒神，协牛黄共为君药，体现清心开窍的立意；臣以二黄、栀子清热泻火，水牛角清心凉血，助牛黄以清解心包之火；冰片、郁金通窍开闭，以助麝香醒神；佐以朱砂、珍珠镇心安神；雄黄助牛黄以豁痰解毒。应用蜂蜜为丸，以和胃调中，为使。用金箔为衣，亦是取其重镇安神之效。现代药理研究证实，本品具有解热、镇静、抗炎、促醒、抗惊厥等作用，能够兴奋大脑皮质，改善血脑屏障通透性，预防血栓形成，促进微血管再生并重建微循环，降低机体氧耗，调节神经递质及神经肽，减少继发脏器损伤及全身炎症反应[10-11]。有研究显示君药牛黄可显著降低患者TNF-α和IL-6的释放，可有效干预炎症因子的瀑布效应，用于治疗全身炎症反应综合征，同时牛黄还能保护脑细胞超微结构，兴奋大脑皮质，提高脑组织对炎症因子及缺血缺氧的耐受性，以改善脑水肿，保护脑组织[12-13]；麝香的有效成分为麝香酮，可显著抑制炎症反应，研究显示其能够显著下调大鼠体内TNF-α和IL-1的表达水平，同时能够调高血脑屏障通透性，抗脑水肿，抗脑缺血缺氧损伤[14]。牛黄和麝香作为安宫牛黄丸的两味君药，极其稀有珍贵，用量虽小而不可或缺，在保护脑组织，抑制炎症反应发挥着重要作用。

本研究显示安宫牛黄丸能更快的改善热射病患者的临床症状，加快意识恢复的速度。热射病患者治疗前血清S-100β蛋白及NSE水平已升高，经治疗后2组患者的S-100β蛋白、NSE水平均有所下降，治疗组优于对照组，说明安宫牛黄丸能减轻热射病患者神经损伤，起脑保护作用。本研究中2组患者经治疗后的IL-1、IL-6及TNF-α水平均降低，且治疗组低于照组，表明安宫牛黄丸能更好的减轻热射病患者的炎症反应。由此推测安宫牛黄丸可能通过其抗炎作用发挥脑保护功效，对阻断热射病患者的病情的进展，改善预后有积极作用，并且运用安全。今后仍需大样本多中心临床随机对照试验进一步验证本文结论。