荣大奇治疗类风湿关节炎用药经验数据挖掘研究*

武伟，贾明远，王颖航

1 长春中医药大学 吉林长春 130117

2 长春中医药大学附属医院 吉林长春 130021

类风湿关节炎是一种病因未明的自身免疫性疾病，在临床上以慢性、对称性、进行性、侵蚀性的关节炎及软骨组织受损为特征，本病以双手双腕等小关节疼痛、肿胀以及功能受限为主。[1]中医在治疗疾病的过程中提倡“整体观念，辨证论治。”通过将人体看作有机的整体的，用全面的视角进行治疗，针对病人的用方选药、副作用小及治疗方式多样化的特点。[2]

荣大奇教授为吉林省名老中医，专注于风湿病临床、教学、科研工作五十年余载，注重临床医疗实践的同时，钻坚研微中医文献与前人经验，逐渐形成了一套成熟的理论体系及学术思想。临床上擅长治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病。2017年担任第六批全国老中医药学术经验继承指导老师。本文运用中医传承辅助平台v2.5，录入首诊处方，进行荣大奇教授临床用药经验的分析与总结。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①符合类风湿关节炎中西医诊断标准；②医案信息准确，如姓名、年龄、主诉及处方等。

1.2 排除标准 ①合并其他严重的原发性疾病、精神病患者；②病例收集不完整者，如姓名、年龄及主诉等；③治疗配合度低下者；④不耐受中药的特殊体质的患者。

2 一般资料

2.1 处方资料 收集与筛选诊治时间在2014年5月—2021年7月的临床病例，所有病例源自长春中医药大学第一附属医院内科专家门诊就诊治疗、临床诊断为类风湿关节炎患者，累计病例完整患者95人，共488诊次，筛选95首处方。

2.2 中药的规范 参照《中国药典》上的中药的名称，将中药名称进行规范化统一。如川断规范为续断，申姜规范为骨碎补，仙灵脾规范为淫羊藿等。对于没有明确炮制方法的中药，如半夏、薏苡仁、当归等均算做生药，对于经过加工炮制后药物性能改变较大者，如石膏与煅石膏需明确药物的炮制方法。

3 研究方法

3.1 处方录入 运用中医传承辅助平台v2.5，参照《中医传承辅助平台的开发与应用》使用手册，将筛选出的医案处方录入中医传承辅助平台v2.5，保证数据挖掘结果准确可靠。

3.2 数据分析 通过中医传承辅助平台系统，运用描述性统计方法及聚类分析、关联规则挖掘分析等方法，总结分析荣大奇教授治疗类风湿关节炎所用处方中的药物性味归经特点、所用中药频次以及核心药物组成等信息。按照以上方法，提取相关处方，通过关联规则算法挖掘出常用药对及网络展示图。[3]

结 果

1 所用药物归经

考虑到部分药物归属多经的情况下，所用药物归经由多到少依次为: 归肝经，1233种;归脾经，983种;归肾经，755种 ;归心经，583种 ; 归肺经，546 种 ; 归膀胱经，488种; 归胃经，382种;归胆经 198；归大肠经，20种; 归心包经，3 种；归小肠经1种。

2 药物频次统计情况

对荣大奇教授治疗类风湿关节炎的95张处方进行分析，使用频次较高的有26味药，其中频次最高的4 位分别为党参、黄芪、当归、甘草。见表1。

表1 药物频次统计情况

3 基于关联规则的药物组方规律分析

按照药物组合中出现频次由高到低排序，前 5位分别为“党参、黄芪”“黄芪、甘草”“党参、当归”“黄芪、当归”“当归、甘草” 荣大奇教授治疗类风湿关节炎常用药对的用药规则，同时进行关联规则网络展示，见图1，表2。

图1 药物关联规则网络展示

表2 常用药对的用药规则

4 基于熵聚类的方剂组方规律研究

4.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 依据方剂数量，结合既往研究经验研判和不同参数提取数据的预读，设置本分析的相关度为7，惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，并且将关联系数 0.05以上的药对列表，见表3。

表3 药物间的关联度分析

复杂系统熵聚类技术是通过数据挖掘方法对医案处方进行了研究。研究过程中，使用了频率统计方法研究一种药物的配方，通过改进的互信息对药物对的相关性，这一研究对总结名医经验具有很重要的意义。

4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合 分析在以上研究方面，以药物间关联度分析结果为基础，按照系统中相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类，演化出来 8 个药物核心组合，见表4。

4.3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在对核心组合提取的基础之上，同时运用无监督熵层次聚类算法，得到了3个新的处方，详细内容见表5，同时进行了新处方药物网络展示，见图2。

表5 新处方药物组合

图2 新药物网络展示

讨 论

痹病早在《内经》就有详细的论述，认为感受外邪为主要因素，邪之所凑，其气必虚。RA是相互成因，病情胶着的虚损性疾病。《临证指南医案》谓：“经以寒湿三气合而为痹，然经年累月，外邪留着，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络，盖有诸矣。”[4]荣大奇教授认为正气不足，邪伤脏腑，气血亏虚，聚而生痰，痰饮水湿皆为阴邪，可并存与转化，湿邪易阻气机，痹阻经络，发为本病[5]。加之易受吉林地域气候寒冷影响，伤及阳气。针对寒湿较重，伤及阳气的致病特点，在方中可见温补阳气药与之配伍。

基于频数统计荣大奇教授治疗RF常用药物分类如下，一是扶正补气，辅以养血通络。此类药物为：黄芪、党参、当归、石斛、大枣等。二是健脾祛湿，辅以化痰通络。此类药物常用药物为：茯苓、泽兰、白芥子、薏苡仁、独活等。三是温补肝肾，佐以散寒通络。此类常用药物为：槲寄生、牛膝、续断、木瓜、千年健、淫羊藿、巴戟天、桑枝等。另外，针对不同患病部位症状的偏重可选择合适的药味，四肢疼痛者加桂枝、牛膝、独活等，荣教授多用牛膝与木瓜配伍，二药合用即补肝肾以舒筋骨，循经引药以达止痛之效。肩颈疼痛者加羌活、藁本、葛根等，可有舒筋止痛效果。患者病情迁延日久，甚则关节畸形、骨质受损，加全蝎、乌梢蛇等药物促进成骨细胞的生成，对于已破坏的骨质与软骨具有修复作用，含有动物异体蛋白，具有诱导免疫耐受，对治疗效果有着重要作用[6]。以上常用高频药物具有温补气血、健脾祛湿，补肾强骨、活血通络、温通阳气等作用。药物统计结果说明，荣大奇教授临床辨证治疗以注重扶正补阳、顾护肝脾肾以治本，祛湿散寒、活血化瘀、豁痰通络以治标。基于复杂系统熵聚类所得的核心组合为“桔梗_络石藤_青风藤”；“薏苡仁_木瓜_地龙”等。上述关联规则，多为方中常用配伍，以达引经、相须的作用，如桔梗_络石藤_青风藤等药物，二藤合用寒热平调、搜风走窜，同归经肝肾，相配其效力更显著，药力直达病处，配桔梗，肺朝百脉，调节全身气血，引藤之轻灵，通关节之力上行。《本草汇言》曰：“凡藤曼之属，皆可通经入络。”有研究结果表明藤类药物在治疗类风湿关节炎方面有明显的抗炎、镇痛及双向调节免疫作用[7]。青风藤能抑制促炎因子，抑制NFKB信号通路，延缓RA骨破坏的进展[8]。薏苡仁与木瓜同为脾经，共奏健脾益胃，舒筋活络，祛湿止痛之效，多于病程后期脾肾亏虚。配以地龙通经活络止痛，有大活络丹之义。有研究表明，薏苡仁可调节免疫紊乱，通过降低 TNF-α 与 IL-1的表达达到抗炎镇痛作用，预防软骨与骨质破坏[9]。木瓜可改善体内环境的紊乱，修复滑膜组织，减轻RA的症状[10]。病程日久寒邪较重易损脾肾之阳，治疗时可投温阳之药，如淫羊藿、巴戟天、槲寄生、续断、千年健、桑枝等。药物辛性温热，多归脾肾经，具有补肾助阳、强筋健骨、祛风除湿的共同功效。有现代药理学研究表明，淫羊藿具有增强T细胞免疫和B细胞免疫肾上腺皮质的功能[11]。巴戟天可抑制PGE2 的释放，减少炎症细胞因子的分泌[12]。从荣大奇教授药物配伍来讲，在扶正补阳的治疗基础上，结合临床症状进行药物加减，与现代药理学研究分析成果相结合，使临床用药更加合理。通过应用复杂熵聚类法的组方规律分析，如图1示，药物关联规则网络展示有“独活寄生汤”之意，涵盖其临床治疗RA的处方核心，一定意义上揭示了荣大奇教授治疗RA组方用药的规律性。RA的病机错综复杂，病机多样化。尤病程日久，伤及脏腑，脾胃虚弱，致气血失养，营卫虚涩，肝肾两虚，五脏不充，病情胶着，经久难愈，疗效不佳。有研究表明，独活寄生汤有效缓解 II 型胶原诱导的 RA 的病理表现，通过氧化酶活性达到抑制炎症细胞因子及 MMPs的表达[13]。如图2示，新药物处方展示，海风藤、青风藤、络石藤、穿山龙，桔梗，天麻，藁本，地龙，鹿衔草，姜黄等藤类药物善通经入络，搜剔疏通，配伍藁本、桑枝、桔梗、地龙既可引经走窜，又可缓筋肉之挛急，鹿衔草、姜黄、穿山龙活血祛风、温经通络。从药物功效上看，具备补肝益肾，祛风通络，舒筋活血综等。上所述，新处方规律与荣大奇教授在治疗RA强调从补气扶阳，养肝健脾温肾为主，结合病证辅以祛邪，化裁方药进行分型施治有相同之义。

本研究运用数据挖掘的研究方法将荣大奇教授的临床医案，以客观数据化的方式，初步阐述其临床诊治思路与用药规律。仅用数据挖掘技术探讨荣大奇教授的诊治思路具有局限性，需通过全面的分析与总结，进行更加完善的补充，使其更好的指导临床诊疗。