血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1在慢性乙型肝炎诊断中的价值*

陆燕夏,唐秀娇,郑成芳,王月琴

海南西部中心医院：1.院感科；2.感染性疾病科；3.检验科，海南儋州 571700

慢性乙型肝炎是消化科常见疾病，临床表现为乏力、恶心、肝区疼痛等症状，随着病情的进展还可出现面色灰暗、蜘蛛痣、脾大等，严重者还会累及其他脏器，严重影响患者的生活质量[1-2]。因此，对慢性乙型肝炎进行早期筛查诊断对改善患者预后具有重要意义。肝组织活检是临床确诊慢性乙型肝炎的金标准，但活检属于创伤性检查，存在一定的肿瘤种植风险，有学者提出寻找与疾病相关的血清学指标对疾病进行诊断[3]。血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)属于血管生成素蛋白家族，是一种与脂肪组织相关的蛋白，参与组织血管生成调节，在直肠癌等疾病中显著升高[4]。血管黏附蛋白-1(VAP-1)是一种内皮细胞黏附分子，能调节免疫功能并介导炎性反应，可通过蛋白酶水解为可溶性VAP-1(sVAP-1)参与血液循环，在肝脏疾病中具有多种功能。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种非组蛋白核蛋白，能调控基因转录，参与组织修复，可通过巨噬细胞等主动释放，与晚期糖基化终产物受体结合，从而促进炎性反应[5-6]。有研究显示，HMGB1作为一种炎性反应后期发展过程中的调节因子，与乙型肝炎的发生有密切关系，但血清ANGPTL2、sVAP-1与慢性乙型肝炎的关系尚不明确[7]。因此，本研究检测了血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1在慢性乙型肝炎中的水平，并分析其诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年3月至2020年3月于本院进行治疗的94例慢性乙型肝炎患者作为病例组，其中男63例、女31例，年龄35～72岁、平均(50.14±3.52)岁，肝穿刺将患者分为无纤维化(S0期)15例、低纤维化(S1～S2期)46例、高纤维化(S3～S4期)33例，合并高血压36例、糖尿病25例。纳入标准：(1)慢性乙型肝炎的诊断参照文献[8]中的标准确诊；(2)心、脑、肾等器官无明显障碍。排除标准：(1)其他原因引起的肝炎；(2)存在沟通障碍者；(3)患肝脏血管畸形、血管瘤；(4)日常生活能力丧失，完全依赖他人；(5)依从性较差者；(6)有凝血功能障碍及血液系统病变；(7)伴有间质性肺炎或心功能不全。选择同期于该院体检的85例体检健康者作为对照组，其中男45例、女40例，年龄为33～70岁、平均(50.07±3.32)岁。两组研究对象性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意。

1.2方法 病例组患者于入组后第2天、对照组研究对象于体检时采集清晨空腹静脉血，以3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，提取上层血清后，置于-20 ℃的冷冻箱内存储以备检测。采用酶联免疫吸附试验测定血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平，使用的仪器为东芝GA800生化分析仪，试剂盒由深圳晶美生物技术有限公司生产，检测过程严格按试剂盒说明进行操作。

2 结 果

2.1两组血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平比较 病例组血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平比较

2.2慢性乙型肝炎不同肝纤维分期患者血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平比较 S0期患者血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平明显低于S1～S2期、S3～S4期患者(P<0.05)，S1～S2期患者血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平明显低于S3～S4期患者(P<0.05)。见表2。

表2 慢性乙型肝炎不同肝纤维分期患者血清ANGPTL2、 sVAP-1、HMGB1水平比较

2.3病例组治疗前后血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平比较 治疗后病例组血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 病例组治疗前后血清ANGPTL2、sVAP-1、 HMGB1水平比较

2.4血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1诊断慢性乙型肝炎的效能分析 ROC曲线分析显示，血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1诊断慢性乙型肝炎的最佳截断值分别为6.06、382.83、50.17 ng/mL。见图1、表4。

图1 血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1诊断慢性乙型肝炎的ROC曲线

表4 血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1诊断慢性乙型肝炎的效能

3 讨 论

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒感染所致，是导致肝硬化、肝细胞癌的重要原因之一，现目前已成为威胁人类健康的传染性疾病[9]。目前，临床治疗慢性乙型肝炎以抗病毒为主，但药物治疗效果欠佳，只能抑制HBV复制，不能彻底杀灭病毒，因此寻找与疾病相关的血清标志物，观察其水平变化对疾病早期诊断具有重要意义。

有研究显示，血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1在乙型肝炎中表达较高，参与了疾病的发展[10]。血清ANGPTL2属于血管调节蛋白超家族，是近年来发现的恶性肿瘤相关血清标志物，有高度的促血管生成活性，且在脂肪组织中高表达。有研究显示，ANGPTL2正常表达有利于血管再生，表达异常则可造成慢性炎性反应[11]。国外研究也显示，ANGPTL2在2型糖尿病中表达异常，可能参与了疾病的发展[12]。本研究结果显示，慢性乙型肝炎患者血清ANGPTL2水平高于健康者，且其水平随着肝纤维分期的升高而升高。有研究显示，慢性乙型肝炎与炎症关系密切，慢性乙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死，使体内多种炎症介质表达上调[13]。

VAP-1是氨基脲敏感单胺脱氧酶，具有直接黏附和产生炎症黏附级联反应的功能，被内皮细胞的蛋白酶水解后形成sVAP-1[14]。sVAP-1是一种重要的促炎介质，可维持炎性反应所造成的免疫损伤，可通过激活过氧化酶的活性使机体产生毒害物质，加重机体的炎症损伤。目前已有研究证实，sVAP-1与糖代谢相关疾病、慢性阻塞性肺疾病等有关[15]。本研究结果显示，慢性乙型肝炎患者血清sVAP-1水平高于健康者，且其水平随着肝纤维化分期的升高而升高，分析其机制可能是因为慢性乙型肝炎的发生导致肝功能发生损伤，而sVAP-1能反映肝脏炎性损伤及肝纤维化，因此推测其可能参与了慢性乙型肝炎的发生。

HMGB1属于高迁移率族蛋白，同时也属于炎症细胞因子家族，具有致炎作用，当细胞受损时，HMGB1可释放到细胞外，引发单核巨噬细胞分泌促炎因子，在机体活动中，HMGB1可引导机体发生有益的免疫反应，缓解组织损伤[16]。有研究显示，HMGB1与肝纤维化程度关系密切，可能参与了肝炎、肝癌等疾病的发生[17]。本研究结果显示，慢性乙型肝炎患者血清HMGB1水平高于健康者，且其水平随着肝纤维分期的升高而升高，与刘洁等[18]研究结果相似。分析其机制可能是因为慢性乙型肝炎的发生可导致局部坏死，出现肝细胞大块或片状坏死，进而造成肝脏损伤，而HMGB1水平升高可造成免疫反应过激，发生较原发损伤更为严重的炎性反应，从而引发组织严重损伤甚至器官衰竭，故而参与慢性乙型肝炎的发生。

本研究监测发现，治疗后病例组患者血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1水平明显降低。本研究结果还显示：血清ANGPTL2诊断慢性乙型肝炎的AUC为0.764，最佳截断值为6.06 ng/mL；血清sVAP-1诊断慢性乙型肝炎的AUC为0.796，最佳截断值为382.83 ng/mL；血清HMGB1诊断慢性乙型肝炎的AUC为0.873，最佳截断值为50.17 ng/mL。这些结果再一次证实了血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1在慢性乙型肝炎诊断中具有较高价值。

综上所述，血清ANGPTL2、sVAP-1、HMGB1在慢性乙型肝炎患者中水平异常，可作为诊断慢性乙型肝炎的有效指标，值得进一步探讨。