匹伐他汀与阿托伐他汀治疗急性心肌梗死临床疗效及对患者糖代谢影响的比较

张玲姬 吴培颖 赵薇

急性心肌梗死属于急性冠脉综合征的严重类型，是在冠状动脉或其分支发生病变导致管腔严重狭窄的基础上，冠状动脉粥样斑块破裂，血小板在破裂的斑块表面聚集形成血栓，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌组织持续缺血缺氧造成局部心肌细胞变性、凋亡、坏死。临床表现为胸痛、心电图进行性改变等，甚至可诱发心律失常、心力衰竭等。急性心肌梗死发病急、病情危重且进展快，若得不到及时有效治疗，可导致患者死亡。临床实践中，所有无禁忌证的急性心肌梗死患者不管其血浆总胆固醇是否正常，都要尽早使用高强度的他汀类药物治疗，除了能强效降脂稳定斑块外，还能改善血管内皮功能，抑制炎性反应,降低心血管事件的发生及患者的死亡率[1]。阿托伐他汀为目前指南推荐应用于急性心肌梗死的降脂药，但其对血糖代谢调节的作用仍存很大争议。匹伐他汀是第3代他汀类药物，于2003年7月首次在日本获得上市，2009年在中国上市，具有半衰期长、生物利用度高、安全性、耐受性良好等特点，是目前临床中降血脂效果较好的他汀类药物之一，被誉为“超级他汀”[2]。本研究以急性心肌梗死患者为研究对象，分别采用匹伐他汀与阿托伐他汀治疗，观察临床疗效及随访6个月对糖代谢的影响，以期为患者选择合适的降脂药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月入住廊坊市人民医院的急性心肌梗死患者200例，随机分为2组。观察组100例，男63例，女37例；年龄51～70岁，平均年龄(61.31±5.82)岁；冠心病病程1～13年，平均(5.44±4.16)年；心肌梗死病程1～11 h，平均病程(7.06±3.18)h；STEM 63例，NSTEMI 37例；梗死部位：前间壁28例，前壁44例，下壁28例；病变血管：左前降支50例，右冠状动脉29例，左回旋支21例；合并疾病：高血压22例，糖尿病13例。对照组100例，男65例，女35例；年龄49～73岁，平均年龄(60.02±6.18)岁；冠心病病程1～12年，平均(5.61±3.45)年；心肌梗死病程1～12 h，平均病程(7.43±3.66)h；STEMI 67例，NSTEMI 33例；梗死部位：前间壁30例，前壁41例，下壁29例；病变血管：左前降支51例，右冠状动脉30例，左回旋支19例；合并疾病：高血压19例，糖尿病15例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院道德伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 纳入标准 (1)符合急性心肌梗死的诊断标准[包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)]：若缺血性胸痛持续时间>30 min，心肌酶水平升高(其峰值超过正常上限2倍)、血清肌钙。(2)既往无糖尿病或确诊糖尿病且规律降糖治疗，糖化血红蛋白(HbA1c)控制<7%。(3)既往无他汀类药物服用史。

1.3 排除标准 (1)他汀类药物过敏者；(2)长期规律服用他汀类药物者；(3)严重肝肾功能不全者；(4)感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、周围血管疾病；(5)近期接受过手术治疗、冠状动脉介入治疗、抗凝治疗的患者；(6)高龄(>80岁)；(7)患有甲状腺疾病、肾上腺疾病等影响血糖的内分泌疾病者；(8)近期接受过手术治疗、冠状动脉介入治疗、抗凝治疗的患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 基础治疗：2组入院接受常规心电图、体格、心脏彩超等，均常规应用抗血小板、抗凝、扩冠、降低心率、改善心室重构等常规治疗。药物包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂硝酸酯类等。严格饮食控制血糖、有糖尿病且血糖控制可者按平时口服降糖药物或皮下注射胰岛素。

1.4.2 观察组：入院后予匹伐他汀4 mg(华润双鹤股份有限公司)，每晚1次，口服。持续治疗3个月。

1.4.3 对照组：入院后予阿托伐他汀20 mg(辉瑞制药股份有限公司)每晚1次，口服。持续治疗3个月。

1.5 观察指标 (1)临床疗效：显效：临床症状心绞痛等基本消失，实验室检查各指标正常，心电图显示ST段恢复至基准线，心功能提升2级或以上；有效：临床症状有明显改善，实验室检查各指标趋向正常，心电图ST段未恢复至基准线但有好转，心功能提升1级；无效：各临床症状、实验室检查及心电图均无明显改善，心功能无提升或恶化[3]。(2)心功能指标：2组治疗前后采用多普勒超声心电图仪检测，包括左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。(3)心室重构指标。包括左心室心肌重量指数(LVMI)、舒张末期室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)。(4)血糖指标：2组入选患者入院第2天查空腹血糖(FPG)和HbA1c。治疗1周后查FPG；1、3、6个月分别复查FPG、HbA1c。比较2组FPG、HbA1c变化情况。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率为86%，高于对照组81%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=100,例(%)

2.2 2组心功能比较 治疗后2组LVESD、LVEDD均较本组治疗前明显缩小，LVEF明显增加(P<0.05)，心功能明显改善，且2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组心功能比较

2.3 2组心室重构指标比较 治疗后2组LVMI、LVPWT、IVST均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组心室重构指标比较

2.4 2组血脂指标比较 治疗前，2组血脂各指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组TC、TG、LDL-C水平均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，且2组TC、LDL-C、HDL-C水平组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组改善更明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组血脂指标比较

2.5 2组血糖指标比较 治疗后1周，观察组FPG较入院时无明显变化，而对照组较入院时明显升高，且高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1、3、6个月，观察组FPG及HbA1c无明显的变化，而对照组均高于本组入院时，且高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血糖指标比较

3 讨论

他汀类药物是目前最有效的调脂药物，其能够通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来阻断羟甲戊酸的代谢途径，减少细胞内TC的合成，抑制冠状动脉粥样硬化斑块的形成，已成为心血管疾病初级预防和二级预防的基石。近年来研究还发现，他汀类药物还具有抗炎、改善血管内皮功能、抑制平滑肌细胞的增殖与迁移、抗血小板凝聚、减少血栓形成、抑制心肌梗死后的心室重构、改善左心室功能等作用[4]。目前，临床上主要应用阿托伐他汀治疗心肌梗死，其能够作用于细胞核和细胞膜上,对微循环具有显著改善效果；能通过抑制血浆中HMG-CoA还原酶的活性来抑制TC在肝脏内的合成，最终降低血清中胆固醇浓度。此外，阿托伐他汀还可增加肝细胞LDL细胞表层的受体数量，进而增加机体对LDL的摄取和分解，减少其对血管内皮的黏附和损伤，同时能抑制炎性递质分泌，从而改善血管内皮功能。另有大量研究证实，阿托伐他汀还可通过抑制血管加压素(AVP)、转化生长因子-β1等多种生物学效应延缓或逆转心室重构，从而改善心肌梗死患者的预后[5]。

匹伐他汀是日本研发的新一代全人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于2009年在中国上市，因为其独特的环丙基结构，该药对酶的作用更强，为阿托伐他汀的5.7倍。而且呈肝细胞选择性,极少受代谢的影响，吸收良好，匹伐他汀在口服1～2 h就能达到血浆峰值浓度，口服生物利用度为51%～60%[6]。其除了有直接调节血脂作用效果外，还具有抗动脉粥样硬化LDL-C水平，促进内皮血管生成，改善内皮功能，稳定斑块、调节免疫和抗炎、抗氧化应激等作用。目前研究证实，匹伐他汀能明显降低LDL-C水平，其作用优于的阿托伐他汀[7]。本研究结果显示，两种药物治疗后临床疗效相当，且均能改善患者心功能及心室重构，改善血脂水平。但匹伐他汀在改善TC、LDL-C、HDL-C水平方面较阿托伐他汀效果更佳(P<0.05)。

然而，他汀类药物是否增加糖代谢异常和糖尿病发生风险仍然存在争议，尤其是新发糖尿病的发生风险[8,9]。阿托伐他汀上市后不久，先后报道了多例因服用子阿托伐他汀而造成糖尿病恶化的病例。陈来特等[10]通过实验证实，急性心肌梗死能引起兔模型应激性血糖升高，但20、40、60 mg·kg-1·d-1阿托伐他汀对应激性高血糖有抑制作用,80 mg·kg-1·d-1阿托伐他汀加重应激性高血糖。2015年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了有关他汀类药物安全性的变化，并增加了对HbA1c和FPG水平的警告[10]。魏晓芬等[11]临床观察显示，阿托伐他汀钙片对冠心病患者FPG,餐后2 h血糖,HbA1c水平有升高的风险,但无剂量依赖性。陈培锦等[12]研究发现，对急性冠状动脉综合征患者进行强化阿托伐他汀治疗有更理想的降低血脂效果,但同时也可能使血糖水平升高,增加新发糖尿病风险。毕君霞等[13]使用阿托伐他汀钙组患者FPG以及HbA1c上升趋势较为明显。以上研究大多显示，阿托伐他丁对血糖有负面影响，但匹伐他汀与新发糖尿病发生风险的结论不一。Carmena等[14]发现，他汀类药物可以使新发糖尿病的风险增加10%～12%。不同他汀类药物对血糖增加的幅度不同，匹伐他汀相对较小，或不影响血糖，甚至对血糖有良性影响。现有文献证据表明，匹伐他汀较阿托伐他汀能更有效地降低患者FPG、HbA1c水平，升高患者HDL-C水平，但降低患者TC 的效果不如阿托伐他汀[15]。吴青青等[16]Mate分析结果表明，匹伐他汀治疗高脂血症伴糖尿病的效果明显优于阿托伐他汀，且对糖尿病患者血糖的影响更小。李鸣[17]研究显示，与阿托伐他汀治疗比较，匹伐他汀治疗糖尿病高胆固醇血症可明显降低血糖及HDL-C水平,且无不良反应。严兆丹等[18]研究显示，匹伐他汀能够增加糖尿病高胆固醇血症患者的HDL-C水平,且对患者FPG和HbA1c的降低作用优于阿托伐他汀。Nakagomi等[19]分别采用阿托伐他汀5 mg/d 和匹伐他汀1 mg/d治疗高胆固醇血症患者，12个月后结果发现，与基线时比较，阿托伐他汀治疗组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著上升25.6%，而匹伐他汀治疗组HOMA-IR显著降低13.0%。动物实验证实，匹伐他汀能够有效降低2型糖尿病大鼠的血脂水平并明显改善胰岛素抵抗,可能与其降低脂肪ClC-3氯通道蛋白表达有关[20]。Barrios等[21]研究认为，匹伐他汀是一种中高强度的他汀类药物，能有效地改善血脂水平，不仅不增加新发糖尿病的风险,还可能对糖代谢提供一个中性或积极影响。曹洁[22]研究显示，短期(4周)应用阿托伐他汀可升高急性冠脉综合征患者空腹血清胰岛素水平，增加胰岛素抵抗程度，但尚未对患者FPG和HbA1c产生明显影响，而长期(12周)口服治疗后则增加患者FPG、空腹血清胰岛素、HbA1c和IR。短期(4周)应用匹伐他汀后，患者的糖代谢指标(FPG、HbA1c、空腹血清胰岛素和IR)未出现明显变化，而长期(12周)口服治疗后可以降低患者FPG、HbA1c、空腹血清胰岛素水平，并改善IR程度。研究结果认为，长期(12周)应用匹伐他汀较阿托伐他汀更益于控制急性冠脉综合征患者的血糖水平，改善IR程度。Young等[23]研究中发现,匹伐他汀在急性心肌梗死中的安全性与剂量无明显相关性，低剂量和高剂量匹伐他汀对糖代谢均无不良影响。刘思宁等[24]研究证实，匹伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀这3种他汀类药物均可有效降低非糖尿病冠心病患者的LDL及hs-CRP，但阿托伐他汀及瑞舒伐他汀在升高血糖、HbA1c及增大IRI方面较匹伐他汀更为明显，即匹伐他汀对非糖尿病冠心病患者糖代谢影响相对较小，针对非糖尿病冠心病患者,采用匹伐他汀治疗,可加快患者康复速度,缓解临床症状,改善患者生活质量,且对患者糖代谢影响较小，不增加患者新发糖尿病风险[25]。龚春琳等[26]研究结果显示，匹伐他汀钙和阿托伐他汀钙治疗均能够降低冠心病患者的血清LDL-C、TC、TG水平,而匹伐他汀钙同时可升高HDL-C,降低血清hs-CRP水平,并且不增加新发糖尿病的风险。韩国的一项对急性心肌梗死患者长达3年的随访研究发现，匹伐他汀对血糖的影响较阿托伐他汀、瑞舒伐他汀更小[27]。Choi等[28]发现匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗均有新发糖尿病发生率上升趋势,但匹伐他汀的发生率相对较低。司晓凤等[29]研究认为，匹伐他汀能够更有效改善早发冠心病急性心肌梗死患者的血脂水平,且不影响FPG的水平。临床上可将匹伐他汀作为早发冠心病急性心肌梗死患者的首选他汀类药物。以上研究结果可以看出，阿托伐他汀及匹伐他汀均为中强度的降脂药，无论是对伴有糖尿病的高血脂、冠心病及心肌梗死患者，还是对不伴有糖尿病的患者，匹伐他汀均有良好调脂作用，且对血糖的影响较阿托伐他汀更小，甚至有正面的影响。本研究进行6个月的随访结果也显示，观察值6个月FPG及HbA1c均无明显波动，而对照组治疗1、3、6个月时，FPG及HbA1c均较入院时明显升高，且高于观察组同期。本研究结果与上述结果具有一致性。提示匹伐他汀对急性心肌梗死患者的血糖代谢影响更小。