雷公藤三萜类成分及其药理活性研究进展

蒋红霞， 伍秋珊， 刘 莉， 刘建群

(江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004)

雷公藤又名黄藤根、断肠草、菜虫药等，为卫矛科雷公藤属植物，主要分布于我国长江中下游，味苦、辛，性寒，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。因其对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病疗效显著，常作为治疗风湿顽痹之要药[1]。雷公藤的主要活性成分包括生物碱、倍半萜、二萜和三萜[1]，其中三萜类成分治疗神经退行性疾病和抗肥胖作用已成为目前研究的热点，但是其对心、肝、肾、生殖和血液系统等的毒副作用大大制约了它的临床应用[2]。本课题组前期研究发现，雷公藤经200 ℃烘箱煨制后具有减毒增效作用，雷公藤红素及总三萜的含量显著下降[3]；还有研究表明雷公藤经清炒后三萜类成分雷公藤红素的含量也显著降低，推测三萜的含量变化可能是雷公藤减毒增效的物质基础[4]。本文对近年来国内外有关雷公藤三萜类化合物的文献报道进行梳理，归纳总结了雷公藤三萜类成分及其药理活性研究进展，以期为该类成分在炮制中的变化及深入研究与开发利用提供参考。

1 三萜类成分

1.1 齐墩果烷型 齐墩果烷型又称β-香树脂烷型，是目前从雷公藤中分离得到数量最多的三萜类成分，已报道的化合物共39个，均为苷元，其中化合物31为唯一1个去甲齐墩果烷型三萜。此类三萜化合物一般3位均有取代，其次28、29、22位也多见取代，取代基多为羟基、羰基、羧基和甲基，酯基和乙酰基取代较少见。除化合物18、21～22、36含有2个双键外，其余该类三萜多只含12、13位1个双键，见表1、图1。

表1 雷公藤中齐墩果烷型三萜类化合物

图1 雷公藤中齐墩果烷型三萜类化合物结构式

1.2 乌苏烷型 乌苏烷型又称α-香树脂烷型，此类三萜多是乌苏酸的衍生物，目前共分离得到此类化合物23个，均为苷元。此类成分3位一般都有取代，其次是22、30位取代，取代基常见羟基、羟甲基、羧基等，大多数化合物在12、13位存在双键，见表2、图2。

表2 雷公藤中乌苏烷型三萜类化合物

图2 雷公藤中乌苏烷型三萜类化合物结构式

1.3 木栓烷型 木栓烷在生源上是由齐墩果烷经甲基移位演变而来，雷公藤酮是从雷公藤中最早分离得到的该类化合物，目前从雷公藤中分离得到该类化合物共35个，均为苷元。此类成分的取代多在2、30位，取代基除常见的羟基、羟甲基、羧基等，还出现了其他几类三萜结构中不常见的醛基，与前两类三萜比较，木栓烷型三萜环内双键较少见，见表3、图3。

表3 雷公藤中木栓烷型三萜类化合物

图3 雷公藤中木栓烷型三萜类化合物结构式

1.4 去甲木栓烷型 去甲木栓烷是木栓烷脱甲基得到，目前从雷公藤中共分离得到30个化合物，均为苷元，多为24-去甲基木栓烷和24,29-二去甲基木栓烷，仅有2种成分为23-去甲木栓烷。此类三萜含有较大共轭体系，且A环部分为芳香环，其中雷公藤红素(108)为24-去甲基木栓烷型三萜，研究表明，其广泛的药理活性和毒性与其2位羰基和3位烯醇式羟基形成的分子内氢键有关[25]。该类型三萜中，能形成类似雷公藤红素分子内氢键的还有化合物109、118、126～127，另外木栓烷型化合物80～82、97也具有类似分子内氢键结构，这一结构特点可能与其活性和毒性存在关系，见表4、图4。

表4 雷公藤中去甲木栓烷型三萜类化合物

图4 雷公藤中去甲木栓烷型三萜类化合物结构式

1.5 其他 雷公藤中的三萜类化合物除上述4种类型外，其他类型三萜类化合物见表5、图5，均为苷元。

表5 雷公藤中其他三萜类化合物

图5 雷公藤中其他三萜类化合物结构式

2 药理作用

研究表明，雷公藤三萜类化合物不仅具有抗炎、免疫抑制、抗病毒的作用，还具有较强的抗肿瘤、逆转胰岛素抵抗等药理活性以及抗动脉粥样硬化、降血压、改善冠脉术后再狭窄等作用。近年研究发现以雷公藤红素为代表的三萜化合物还具有良好的减肥、抑制多囊肾病的作用。现将雷公藤三萜类化合物的主要药理作用归纳总结，详见表6。

表6 雷公藤三萜类化合物主要药理活性

2.1 抗炎 抗炎雷公藤三萜化合物有雷公藤红素、雷公藤内酯甲、去甲泽拉木醛、 2,3-dihydroxy-1,3,5(10),7-tetraene-6α(1′-hydroxyethyl)-24-nor-D∶A-friedooleane-29-oicacid、雷公藤酸B和野甘草酸等，这些成分对炎症因子具有较好的抑制作用。

2.2 免疫抑制 雷公藤红素、雷公藤内酯甲、去甲泽拉木醛等三萜类成分的免疫抑制作用具有独特、广谱的特点，在治疗自身免疫性疾病中，对促炎性细胞因子，例如，白细胞介素(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和γ-干扰素(IFN-γ)均有一定的抑制作用。

2.3 抗肿瘤 雷公藤三萜类化合物如雷公藤红素、雷公藤素D、雷公藤素G、雷公藤醇A、去甲泽拉木醛、雷公藤三萜酸A、polpunonic acid等能够明显抑制多种肿瘤细胞的增殖。雷公藤红素的抗肿瘤活性显著，能够抑制前列腺癌的骨转移，改善肝脏的病理病变，对二乙硝胺诱导的大鼠肝癌具有抑制作用，雷公藤红素还有望作为结直肠癌治疗药物。

2.4 抗病毒作用 雷公藤三萜类成分抗病毒作用包括抗HIV病毒、抗登革热病毒、阻断丙型肝炎病毒复制等，其活性成分主要为雷公藤红素和木栓烷型三萜萨拉子酸等。

2.5 抗肥胖和胰岛素抵抗 近期研究表明雷公藤红素通过调节脂肪细胞代谢紊乱，达到控制肥胖作用，雷公藤红素还可通过NF-κB信号通路逆转胰岛素抵抗，从而预防2型糖尿病。

2.6 神经保护 雷公藤红素通过神经保护，达到对阿尔兹海默症、帕金森综合征等神经退行性疾病的治疗作用。

2.7 其他 雷公藤三萜类成分还具有保护糖尿病大鼠肾脏、抗肝纤维化、保护心肌作用、减轻脂多糖对软骨细胞的损伤等作用。

3 展望

雷公藤三萜类成分具有多种结构类型，其药理活性包括抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗肿瘤、抗肥胖和治疗阿尔兹海默病等，其中去甲木栓烷型三萜雷公藤红素的药理活性尤为显著，这可能与其2、3位形成的分子内氢键有关[25]。本文通过文献归纳总结，对雷公藤三萜类成分具有较大潜力的4个研究方向展望，分别为①近年来，三萜类成分雷公藤红素抗肥胖作用研究已成热点，但减肥深层次机制仍未明确，因此减肥作用机制研究应为今后重要研究方向；②根据世界阿尔茨海默症流行病学报告显示，2015年全球有近5 000万人患阿尔兹海默症，且呈爆发性增长[53]。雷公藤红素对神经退行性疾病(阿尔兹海默症、帕金森综合征等)具有较好的治疗作用。考虑到神经退行性疾病是典型的多因素所致疾病，多作用机制的雷公藤红素及其类似物有望成为治疗神经退行性疾病的优选；③为了提高雷公藤三萜类成分的临床应用安全性，应加强雷公藤炮制和三萜类有效成分结构改造研究，以达到减毒增效目的。目前炮制减毒是研究的热点，从减毒增效效果来看，煨制和清炒制可能具有较好的应用前景[4]；④雷公藤三萜类成分的研究大多集中于雷公藤红素，而对具有类似分子内氢键的三萜类化合物药理活性研究不足。研究表明该分子内氢键结构特点与毒性及活性有关[25]，应加强对这一结构特点作用机制深入研究，为雷公藤红素及其类似物药用开发奠定基础。