嗅觉训练结合神经生长因子治疗上呼吸道感染后嗅觉障碍临床观察

米彦芳 王施梦 宋云韬 王言言 郭小艳

郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

嗅觉是人类对气味的感知能力，是人类了解世界、适应环境的方式之一，在人类日常生活和社会交往中发挥和听觉、视觉同样重要的作用［1］。嗅觉的减退或丧失均属于嗅觉障碍（olfactory dysfunction）。嗅觉障碍不仅会影响患者的食欲和情绪，还会影响患者的生理功能和心理状态，降低其生活质量［2］，严重时还会降低患者对危险环境的感知与识别，从而威胁生命安全。但与听力障碍、视力障碍相比，嗅觉障碍通常由于缺乏认知而被人们忽视。据报道，其人群发病率3.2%～12.4%［3-4］，但目前还没有类似眼镜和助听器的专业设备治疗嗅觉障碍，仍需进一步探索合理的治疗方案。

嗅觉障碍的发病与鼻部疾病、衰老、病毒感染、神经退行性疾病、心理疾病等有关［5-6］，已发现有200多种疾病可导致嗅觉功能障碍［7］，其中，上呼吸道感染是国内外报道［8-9］中引起嗅觉障碍最常见的因素，其患病率分别为29.3%（国内）和36.0%（国外），严重影响患者的学习效率、工作能力和生活质量，并降低患者防范外界危险的能力。上呼吸道感染后嗅觉障碍（post-viral olfactory dysfunction，PVOD）可能与上呼吸道感染后病毒直接损伤或导致的自身免疫反应间接损伤嗅上皮细胞及嗅神经有关，所以PVOD 属于感觉神经性嗅觉障碍，可能是外周嗅觉神经上皮损伤、中枢嗅觉通路退化，以及二者共同作用的结果。基于此，PVOD 的治疗就需要考虑嗅觉上皮的恢复和神经通路的再生，而嗅神经元所特有的持续再生能力为嗅觉训练治疗嗅觉障碍提供了生理基础［10］。

嗅觉训练（olfactory training）是让患者定期在一段时间内，反复吸嗅不同类型的气味组合，刺激患者的嗅觉系统，促进嗅觉神经上皮的再生和神经通路的修复。嗅觉训练采用的是常见的令人愉悦的气味，因此具有良好的依从性，且便于患者自行操作。神经生长因子在糖尿病小鼠模型中可显著促进糖尿病模型小鼠的嗅上皮再生［11］，表明神经生长因子在嗅觉恢复的治疗中起着不可或缺的作用，为治疗PVOD提供了可能。因此，为治疗上呼吸道感染后引起的嗅觉障碍，本研究选用嗅觉训练结合药物治疗（鼠神经生长因子），观察其临床疗效，探讨合适的临床治疗方法。

1 资料和方法

1.1 研究对象纳入2019-01—2020-12 在郑州大学第二附属医院耳鼻咽喉科就诊，经过合理详细的病史采集、专科体格检查，以及鼻窦CT、MRI 等辅助检查，明确诊断为上呼吸道感染后出现的感觉神经性嗅觉障碍患者56 例，其中男25 例，女31 例；年龄18～73 岁，病程7～60（13.6±13.5）个月。对照组25例，男10例，女15例，年龄20～73岁，平均51岁。观察组31例，男15例，女16例；年龄18～68岁，平均47岁。2 组患者性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。所有研究对象均知情同意，并自愿参加本试验，本研究符合国家伦理委员会要求。

1.2 纳入标准（1）有明确的上呼吸道感染史；（2）嗅觉障碍出现在上呼吸道感染后；（3）耳鼻咽喉科专科体格检查：前鼻镜检查、鼻内镜检查可见双侧鼻腔及嗅裂通畅，无异常新生物；（4）鼻窦CT或MRI检查未见嗅球、嗅束、嗅中枢等神经病变；（5）无鼻和颅脑的手术、外伤史；（6）无刺激性物质接触史、特殊药物应用史；（7）未采用其他治疗方法。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：对照组采取嗅觉训练治疗，采取神经生长因子结合嗅觉训练治疗为观察组。嗅觉训练方案：指导患者统一购买嗅觉训练嗅笔，包含4 种气味分别是“柠檬”“桉树”“薄荷”和“玫瑰”。嘱患者每日早、晚各进行一次嗅觉训练，训练方法：每种气味的嗅笔依次嗅15 s，2种嗅笔之间休息30 s。4周后来院复测嗅觉。神经生长因子30 μg肌内注射，1次/d，4周后复测嗅觉。

1.3.2 嗅觉测试方法：嗅觉测试采用Sniffin Sticks嗅觉测试法，测试在通风安静的房间中进行，在治疗前及治疗4 周后分别对患者进行嗅觉测试，采用2013年杨凌等［13］发表的操作方法。Sniffin Sticks 嗅觉测试系统：由德国Burghart 公司生产，此测试包含气味阈值测试、气味辨别测试、气味识别测试三部分。测试结果为3 项测试阈值得分的总和（气味阈值T、气味辨别阈值D和气味识别阈值I），总分48分，＞30分为嗅觉功能正常，16～30为嗅觉减退，＜16分为嗅觉丧失。治疗后嗅觉测试结果提高6 分以上为嗅觉功能改善。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

如表1所示，2组有效率比较差异有统计学意义（χ2=3.976，P=0.046）。

表1 2组临床效果对比 ［n（%）］Table 1 Comparison of effects in the two groups ［n（%）］

进一步将患者按照嗅觉下降的程度筛选出完全丧失察觉嗅觉能力患者24 例（男11 例，年龄35～69岁；女13例，年龄24～73岁）和察觉嗅觉能力下降患者32例（男14例，年龄26～66岁；女18例，年龄18～67 岁）。表2 所示，24 例嗅觉丧失患者中，12 例采取嗅觉训练治疗（对照组a），12例采取神经生长因子结合嗅觉训练治疗（观察组a），观察组a有效率75%，对照组a 有效率66.7%。经Fisher 精确检验，差异无统计学意义（P=0.673）。表3 所示，32 例嗅觉下降患者中，13例采取嗅觉训练治疗（对照组b），19例采取神经生长因子结合嗅觉训练治疗（观察组b），观察组b有效率84.2%，对照组b 为46.2%。经Fisher 精确检验，差异有统计学意义（P=0.049）。

表2 24例嗅觉丧失患者治疗效果比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of effects in 24 patients with anosmia ［n（%）］

表3 32例嗅觉下降患者治疗效果比较 ［n（%）］Table 3 Comparison of effects in 32 patients with hyposmia ［n（%）］

3 讨论

嗅觉是动物识别气味的基本能力，也是人类的一种本能感觉，不仅在人类选择食物、寻找方向、识别有害气体、预警危险等方面起重要作用，还参与了人类机体的认知能力和免疫调节。嗅觉障碍尤其是上呼吸道感染后嗅觉障碍的治疗一直都是临床医学的难题。嗅觉障碍尚无统一的客观检测指标，其治疗也没有标准化方案。虽然不少学者有一些药物治疗方面的尝试，但疗效不确切，本研究通过结合嗅觉训练、鼠神经生长因子（肌内注射）两种治疗方法，以期找到一个更加合理的临床治疗方案。本研究显示，嗅觉训练结合神经生长因子治疗PVOD有效率达80.6%，患者耐受性、依从性较好，未观察到不良反应。

气味的感受、传导、分析的嗅觉通路发生病变均可导致嗅觉障碍。根据病变发生的解剖部位和（或）机制，嗅觉障碍常分为传导性嗅觉障碍、感觉神经性嗅觉障碍、中枢性嗅觉障碍及混合性嗅觉障碍。其中，上呼吸道感染后的嗅觉障碍多数是暂时性的，通常是由于上呼吸道感染引起鼻黏膜充血、水肿，分泌物增多，气味分子无法到达嗅区黏膜引起的。但有少数患者出现持续性嗅觉障碍，可能与病毒直接损伤嗅上皮及嗅神经传导通路有关，也可能与上呼吸道感染后病毒导致的自身免疫反应损伤嗅上皮细胞及嗅神经有关，所以PVOD 属于感觉神经性嗅觉障碍，是最常见的一种嗅觉障碍，18%～45%的嗅觉障碍是由上呼吸道感染引起的［8-9］。上呼吸道感染通常会在2 周恢复，如果上呼吸道感染症状恢复，尤其是鼻塞症状消失后仍有嗅觉障碍，就需要排除PVOD。经过详细的病史询问，专科体格检查，并通过鼻窦CT和嗅觉通路MRI等影像学检查排除鼻腔、鼻窦、嗅裂以及颅内病变，就可以诊断为PVOD。其可能的发病机制：鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒侵犯嗅区黏膜，由于病毒的嗜上皮特性，可直接刺激嗅感觉神经元（olfactory receptor neurons，ORNs），从而减少嗅觉受体及嗅束；嗅上皮细胞被瘢痕化或被呼吸上皮细胞取代；病毒的嗜神经特性，会沿着嗅觉神经通路侵犯至嗅觉中枢。病毒损伤的上皮细胞是部分可逆的，研究表明PVOD 1/3 可以自愈，且大多在前6个月内自愈［15］。因此，本研究选取病程超过6个月的患者，排除嗅觉障碍自愈的可能性。

本研究中，嗅觉训练使用的是包含4种气味溴素的嗅笔，每日早、晚各进行一次嗅觉训练，每种气味嗅笔嗅15 s，休息30 s 后，再嗅下一种气味嗅笔。对照组总有效率56%，可能与重建患者的嗅觉传导通路有关。哺乳动物的嗅区黏膜上皮细胞及嗅球具有再生能力，嗅觉中枢也具有一定的重塑性。嗅觉训练基于此原理，嘱患者主动、反复吸嗅不同浓度和种类的气味，刺激ORNs再生，促进嗅觉通路的重塑，从而提高嗅觉。HUMMEL等［16］最早报道嗅觉康复训练可以增加嗅觉的敏感性，可用于治疗嗅觉障碍。随后，越来越多的研究表明，嗅觉训练可以提高患者对嗅觉的认知能力，提高患者的气味检测阈值，对不同病因引起的嗅觉障碍均有一定疗效。作为一种ⅠA级证据支持的治疗手段，中国《嗅觉障碍诊断和治疗专家共识（2017）》推荐的诊疗建议，嗅觉训练可以被应用于治疗除先天性嗅觉障碍外的其他类型嗅觉障碍［9］，这是我们研究的基础。本研究发现嗅觉训练后患者的嗅觉阈值改善，提示嗅觉训练能改善嗅觉的机制可能与嗅觉系统的可塑性有关。

在嗅上皮和嗅神经的发育过程中，神经生长因子可以刺激细胞生长、增殖和再生，调节细胞的发育。动物实验研究显示，神经生长因子可以增加小鼠ORNs的数量［17］，刺激初级ORNs的再生，增厚嗅觉缺失小鼠鼻腔内的嗅上皮［18］，促进衰老小鼠退化嗅区黏膜的基底细胞增殖，以及ORNs 的成熟分化，甚至还可以重塑手术所致嗅觉缺失小鼠术腔内的瘢痕。可见，神经生长因子在嗅觉恢复或重塑中发挥多重作用，为治疗感觉神经性嗅觉障碍提供了可能。

嗅觉训练由于疗效确切，安全可靠，越来越受到临床研究者的重视。在临床实践中，不停地探索操作简单、依从性高的嗅觉训练方案，嗅觉训练+药物治疗也是研究的方向。神经生长因子和嗅觉训练可以协同作用，促进嗅上皮和嗅觉神经通路的恢复及重建。嗅觉训练周期较长，需4～12 周，甚至有学者报道1 a 以上。神经生长因子目前只有肌内注射的使用方法，因此，继续探讨更加便捷的训练方式，以及鼻喷神经生长因子的开发，是治疗PVOD的新思路。