创伤性脑损伤后脑肠轴的双向调节与预后的研究进展

霍红月 降建新

1）大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044 2）泰州市人民医院，江苏 泰州 225300

1 创伤性颅脑损伤

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）每年影响着全球数百万人，世界卫生组织目前的估计表明，到2020 年创伤性脑损伤将成为死亡和残疾的第三大原因。在全球的发生率约为每年349/10 万，我国2019 年的患病率为823.10/10 万，不同严重程度TBI的患病率均呈上升趋势，中重度TBI的患病率增长更明显［1］，创伤性脑损伤对新生儿、儿童、老年人、军人和参与接触性运动的运动员的健康构成了特别严重的威胁。对大脑的创伤可导致认知、感觉功能、心理健康和运动功能的持续和衰弱性损伤。

TBI分为原发性损伤和继发性损伤。TBI的严重程度有很多评定的方法，临床最常用的是根据格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）进行分类，根据睁眼、言语、运动三个部分对患者进行评分，根据得出的分数将其损伤分为轻度（GCS 评分13～15分）、中度（GCS评分9～12分）和重度（GCS评分3～8分）。

创伤性脑损伤通常起源于原发性损伤，与脑部受到的外部打击直接有关，进而逐步发展为继发性损伤。继发性脑损伤是指在伤后几小时、几天或更长时间引起的脑损伤，包括脑水肿、脑肿胀和颅内血肿。继发性损伤的病因是多方面的，可能引起脑血流的改变、兴奋性中毒、小胶质细胞的激活、炎症、代谢异常、线粒体功能障碍、氧化应激等导致暂时性或永久性神经功能缺损和认知缺陷，包括脑外伤的内源性损害因素不断进展的过程以及损伤以后治疗期间都存在的、由外伤引起的继发性全身反应。继发性损伤的分子生物学机制包括：（1）外伤后缺血；（2）炎症介质释放；（3）自由基生成和脂质过氧化；（4）兴奋性氨基酸大量释放引起Ca2+通道开放；（5）一氧化氮；（6）细胞凋亡。这些机制既同时发生又互相关联构成连锁反应，最终导致神经细胞的死亡，颅脑损伤后的继发性神经元损伤程度决定了颅脑损伤的最终结果。

2 TBI后肠道系统变化

2.1 肠道微生物群胃肠道中含有最大浓度的微生物群，主要是细菌的各种混合物，但也有病毒、真菌和酵母［2］，人类肠道微生物群包含约1 000种细菌，由4个门主导：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门，占健康成人中常驻细菌的95%以上［3］。肠道微生物群通过神经、血管以及淋巴途径影响中枢神经系统［4］，中枢神经系统在控制食管和胃的运动以及调节肠道功能方面发挥着重要作用，外在的周围神经通路则协调胃肠道远端区域之间的活动［5］。肠道微生物群可以通过迷走神经影响大脑功能［6］，胆碱能抗炎途径是大脑通过迷走神经调节免疫系统的关键机制，存在于副交感神经通路中，可以减轻肠道炎症［7］。迷走神经通过兴奋性胆碱能反射在肠黏膜对损伤和炎症的反应中起着关键作用［8］。

2.2 TBI后肠道变化创伤性脑损伤患者常发生胃肠道功能障碍。创伤性脑损伤可引起肠道结构明显损伤和屏障功能损伤，早在脑损伤后3 h就会迅速发生，持续7 d以上，黏膜明显萎缩［9］。胃肠功能的主要变化可分为4 个方面进行总结。首先是胃肠道黏膜缺血，通常导致应激性溃疡和胃肠道出血［10］。TBI术后3 h内可以观察到肠道黏膜上皮细胞脱落、绒毛断裂、邻近绒毛融合、局灶性溃疡、中央乳糜管扩张、黏膜萎缩、绒毛间质和固有层水肿、肠道紧密连接蛋白表达减少［2］。二是运动功能障碍，表现为腹胀、腹泻、胃潴留，甚至是中毒性肠麻痹。在最初的几周内，大多数中重度创伤性脑损伤患者的肠道收缩活动减弱、吸收减少，表现为呕吐和腹胀。第三种是肠道屏障的破坏，导致细菌和内毒素易位，导致SIRS和脓毒症的发展。研究表明创伤性脑损伤后胃肠道环境的改变会触发肠道细菌的生态失调，从而导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的发展和不良的功能结果［11］。创伤性脑损伤引起的多器官炎症反应包括：代谢改变、细菌生态失调和易位、免疫功能障碍、异常蛋白质合成和激素分泌异常，进而加剧了继发性创伤性脑损伤的发病机制［12］。第四是肠黏膜营养吸收的改变，在营养不良中起重要作用。此外，IFTIKHAR等［13］发现TBI后大鼠肠道NF-κB和白细胞黏附分子表达增加，在TBI后3 h显著增加，在72 h达到峰值，并在损伤后第7天保持升高。因此，创伤性脑损伤后会引起肠道屏障功能障碍，导致先天性免疫反应，保持高炎症水平，导致疾病［14］。脑和脊髓损伤的动物模型实验表明，TBI后中枢神经系统损伤会破坏肠壁的运动性和通透性［15］，从而导致肠道微生物组的组成被破坏，宿主状态随之失调［16-17］，称为肠道失调。TREANGEN 等［18］的研究指出，创伤后的小鼠出现肠道菌群失调，同时发现加氏乳杆菌显著减少，表明在TBI后肠道菌群可能产生共同的应激反应，在脑损伤后24 h 内会导致肠道微生物群多样性的快速变化。

2.3 TBI后的肠源性免疫反应在创伤性脑损伤的急性期，会导致肠道功能障碍，损伤的肠道释放炎症因子，肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β、IL-6 和IL-10、趋化因子在脑实质、脑脊液和血清中的表达水平升高，引起了一系列以胶质细胞激活、血管源性水肿、血-脑屏障（BBB）的破坏、炎性因子和趋化因子的释放为特征的强烈的免疫反应［19］。血-脑屏障被破坏后，炎症因子进入大脑，引起了小胶质细胞的激活［20］。小胶质细胞会阻碍脑外伤后中枢神经系统的恢复、加重组织损伤，导致晚期神经退变，存在长期的功能损害［21］。中性粒细胞过度激活导致血液屏障的破坏［22］。肠道可以产生胃促生长激素、5-羟色胺（5-HT）和微生物代谢物。胃促生长激素又称脑肠肽，由胃肠道分泌，可以将外周信息传递给大脑来调节稳态［23］，能在TBI 后保护神经。胃促生长素可以降低肠道通透性、血清TNF-α和全身炎症反应。5-HT 能够调节机体的认知和行为，对大脑认知、学习和记忆中起着至关重要的作用［24］。微生物代谢物可以通过门脉循环与宿主免疫系统相互作用，影响中枢神经系统的代谢和局部神经元细胞以及直接向大脑发送信号的迷走神经传入通路，破坏肠道屏障的完整性，加重肠道炎症［25］。

3 TBI后肠道对颅脑的影响

3.1 通过炎症介质影响TBI后引起的肠道损伤会导致大脑炎症。KATZENBERGER 等［26］研究发现，创伤性脑损伤增加了肠上皮屏障的渗透性，从而导致促炎脂多糖进入循环，血清中TNF-α水平显著升高，导致内毒素血症［27］。大脑暴露于肠道细菌分泌的促炎脂多糖中，会导致快速和长期的炎症反应，包括其他炎症介质的上调、更高的凋亡率和小胶质细胞的激活［28］。白细胞介素-1 是一种有效的促炎细胞因子，IL-1 有IL-1α和IL-1β两种不同的形式，这两种形式都可以在IL-1 受体（IL-1R）参与后诱导相似水平的炎症信号［29］。

3.2 通过内分泌信号影响肠道和大脑也通过内分泌信号进行交流。外伤性脑损伤与应激激素水平的急剧增加有关，并可导致长期内分泌功能障碍。有研究表明在创伤性脑损伤的急性期，促肾上腺皮质激素（ACTH）、血浆总皮质醇和儿茶酚胺的分泌迅速增加，与头部损伤的严重程度、肾上腺-皮质反应的持续时间相关［30］。CERNAK等［31］证实血浆皮质醇在TBI 的早期快速升高，随后在损伤后的第1 天和第3天出现一段时间的低皮质醇血症，然后在第5天出现第二个高峰，随后逐渐下降。

3.3 通过肠道微生物影响肠道微生物群可以通过肠神经系统影响大脑。研究表明，创伤性脑损伤会在损伤后2 h内诱发肠道失调，这种改变会在损伤后持续数年。肠神经系统中的神经元可以识别代谢物的变化，引起肠道微生物群的改变，从而影响迷走神经的传入信号的变化［32］。此外，肠道微生物群的许多代谢物，如短链脂肪酸，可以进入循环血液，进一步调节大脑功能。ZHANG 等［33］采用大鼠创伤性脑损伤模型，通过灌胃补充，证明肠内营养和益生菌可减轻肠道损伤。这些发现表明，微生物群是大脑和肠道之间的重要组成部分。

4 颅脑损伤后脑肠轴的双向调节

4.1 脑肠轴证据表明，调节肠道可以改变人类的神经系统和精神治疗结果，创伤性脑损伤会导致肠道的变化，包括其结构、功能、微生物群和免疫功能，表明肠道菌群和大脑之间存在双向关系，称为微生物群-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）［34］。脑肠轴是大脑和胃肠道系统之间主要的双向通信通路，包含传入和传出信号，涉及神经元、激素和免疫通路。

4.2 脑肠轴的双向调节中枢神经系统与胃肠道之间的通信通过脑-肠轴发生，肠道微生物能够产生人类大脑中发现的大多数神经递质，有越来越多的证据支持肠道微生物影响中枢神经化学和行为的观点。肠道代谢物是肠道与大脑沟通的重要介质［35］，对脑功能有着重要的调节作用［36］。此外，一些细菌及其代谢物可以通过刺激迷走神经直接作用于大脑，调节大脑功能［37］。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1Ras）在神经系统中发挥保护作用，有动物实验表明，TBI后GLP-1RAs通过刺激神经细胞分化、增强突触可塑性和促进神经递质分泌，通过改善脑水肿及保护脑神经减少全身炎症介质［38］。MA等［39］证实持续的肠道屏障功能障碍和肠道炎症与慢性创伤性脑损伤神经病理的恶化有关，表明TBI使肠道功能适应了慢性创伤性脑损伤产生的生理刺激，随后因肠道致病菌引起的炎症进一步恶化了损伤的脑组织，加重了神经炎症。KATZENBERGER 等［40］使用果蝇创伤性脑损伤模型发现创伤性脑损伤会导致蓝色染料从肠道泄漏到循环血液淋巴中，表明创伤性脑损伤后的肠道屏障功能下降。神经信号传导也参与了脑-肠轴的信号传导。有研究证明，在腹腔内使用拉贝他洛尔和肠道多巴胺受体拮抗剂可以减轻脑损伤动物模型的肠道损伤，这说明这些受体和交感神经系统是信号通路的一部分［41］。BANSAL 等［42］利用体质量下降的小鼠模型证明，在创伤性脑损伤后，刺激迷走神经可通过饥饿激素依赖机制减少肠道炎症。ZHU 等［43］的研究指出，创伤性脑损伤后脑肠轴的中枢神经系统变化可导致胃肠道自主调节失调（即自主神经功能异常）、内脏内感受处理的障碍、肠道通透性、肠道黏膜损伤、血-脑屏障破坏（即血-脑屏障通透性）、脑免疫后果（即全身免疫失调）、肠道收缩能力（即肠道运动受损）降低。上述研究证实了脑和肠道菌群之间存在的相互影响，以及脑肠轴在慢性脑损伤过程中的重要性。

5 结论与展望

有很多证据表明，创伤性脑损伤会导致肠道的变化，包括其结构、功能、微生物群和免疫功能。研究表明，肠道的变化可以反馈和改变大脑的功能和损伤后的恢复。创伤性脑损伤治疗的主要重点是预防继发性损伤［44］，肠道微生物群的改变可能作为一种生物标志物，以监测病情变化和改善创伤性脑损伤的预后，或作为预防创伤性脑损伤患者继发性损伤的治疗靶点。未来的研究应该集中于了解导致这些变化发生的机制，将其作为特定的治疗目标，把这些潜在的疗法转化为人类治疗，同时参考凝血功能等实验室检查［45］，改善创伤性脑损伤患者的预后。