非HIV感染耶氏肺孢子菌肺炎患者的临床特征分析

缪晔红，许立芹，冯 健

（南通大学附属医院呼吸与重症医学科，江苏 226001）

耶氏肺孢子菌是一种肺部机会性致病菌，可引发肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）。PJP是获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者最常见的机会性感染之一，近年来随着恶性肿瘤发病率的升高、器官移植的广泛开展、激素等免疫抑制剂的大量应用，PJP在非人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者中的发病率呈上升趋势。研究发现，非HIV感染PJP患者病情进展更迅速、预后更差、死亡率更高[1-3]。本研究对我院2019年5月—2020年11月收治的非HIV感染PJP患者30例的临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特点、影像学特征、诊断方法及治疗转归情况，以期提高早期诊断率及治愈率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 非HIV感染PJP患者30例，其中男性19例，女性11例，年龄最小154天（原发病为先天性丙种球蛋白缺乏症），最大78岁（原发病为慢性阻塞性肺疾病），中位年龄65.5岁。纳入标准:（1）血清HIV抗体检测阴性；（2）参考2018年版《中国艾滋病诊疗指南》[4]中有关PJP诊断标准，必须符合第一项标准并出现影像学异常；（3）至少由1名呼吸科和1名感染科高级技术职称医师按以下标准判断为PJP而非肺孢子菌定植:①痰液或支气管肺泡灌洗液、肺组织活检中发现肺孢子菌包囊或滋养体；②患者伴有发热、干咳、胸闷等症状，严重者发生呼吸窘迫；③肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿啰音，体征与疾状的严重程度不成比例；④CT显示双肺毛玻璃状改变；⑤血气分析示低氧血症；⑥血清乳酸脱氢酶（LDH）升高和（或）1，3-β-D葡聚糖试验（G试验）阳性；⑦抗PJP治疗有效。

1.2 宏基因组二代病原体测序（mNGS） 所有患者入院48小时内根据胸部CT检查结果，在感染病变最严重处取肺泡灌洗液送检mNGS，由武汉华大医学检验所完成，72小时内获得检验结果。

1.3 统计学处理 应用SPSS 24.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s描述，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）描述，计数资料以频数和率表示。

2 结 果

2.1 临床特点 原发疾病:30例患者中罹患血液系统疾病13例（43.3%），其中淋巴瘤8例（26.7%），白血病1例（3.3%），骨髓增生异常综合征1例（3.3%），特发性血小板减少性紫癜2例（6.7%），多发性骨髓瘤1例（3.3%）；肾病综合征5例（16.7%）；结缔组织病6例（20.0%），其中类风湿关节炎2例（6.7%），皮肌炎1例（3.3%），ANCA相关性血管炎2例（6.7%），混合型结缔组织病1例（3.3%）；器官移植2例（6.7%）；其他4例（13.3%），其中先天性丙种球蛋白缺乏症1例（3.3%），慢性阻塞性肺疾病1例（3.3%），多形红斑1例（3.3%），红皮病1例（3.3%）。29例患者入院前使用过糖皮质激素、免疫抑制剂或化疗药物。临床症状:发热24例（80.0%），咳嗽20例（66.7%），咳痰8例（26.7%），呼吸困难25例（83.3%）。

2.2 影像学及实验室检查 所有患者入科前后24小时内进行高分辨胸部CT检查。23例（76.7%)出现磨玻璃影及网格影，13例（43.3%）出现PJP不典型影像学征象:包括肺实变、胸腔积液、炎性结节、空洞形成，7例（23.3%）双肺在斑片影基础上可见不对称的肺实变，4例（13.3%）合并少量胸腔积液，4例（13.3%）双肺出现炎性结节，2例（6.7%）在肺实变或炎性结节的基础上有空洞形成，这些不典型征象可单独出现，也可相互重叠。25例出现不同程度的低氧血症，其中7例使用无创机械通气，8例使用有创机械通气。28例出现低蛋白血症，27例出现LDH升高，22例出现G试验阳性。相关实验室检查结果见表1。

表1 相关实验室检查结果

2.3 mNGS检测 所有患者mNGS检测耶氏肺孢子菌阳性，序列数范围32～48 466。其中18例出现混合感染，肺孢子菌合并巨细胞病毒（CMV）感染8例（26.7%），合并EB病毒感染3例（10.0%），合并念珠菌或曲霉菌感染5例（16.7%），合并铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌感染5例（16.7%），合并诺卡氏菌感染1例（3.3%），合并李斯特菌感染1例（3.3%）。18例混合感染患者中出现8例3种及以上病原体感染。

2.4 治疗及转归 依据患者mNGS及影像学结果予以抗菌药物及抗病毒药物治疗，25例给予复方磺胺甲恶唑（TMP/SMX）联合卡泊芬净抗感染方案，5例单予TMP/SMX治疗，疗程14～21天。TMP/SMX每日15～20 mg/kg（基于TMP），分3～4次口服。9例重症患者联合使用糖皮质激素。30例中23例病情好转出院，7例死亡。

3 讨 论

非HIV感染肺孢子菌肺炎好发于免疫抑制人群，包括器官移植后患者、恶性血液病患者、使用免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者等[5]。容易诱发PJP的常见药物包括皮质类固醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱、阿糖胞苷、氟达拉滨、替莫唑胺、利妥昔单抗等[6]。本研究中29例患者发病前使用过激素、化疗药物或其他免疫抑制剂，除了原发病本身的因素外，药物造成或加重的机体免疫抑制状态可能是导致PJP的主要原因。

PJP临床表现缺乏特异性，以发热、呼吸困难、咳嗽多见[7]，与其他呼吸道感染性疾病难以鉴别。HIV感染患者PJP影像学具有一定特征:病变以肺门为中心逐渐向外扩散，呈磨玻璃样、网格状高密度影[8]。近年来，因原发病的多样性、多重感染、影像学及病原诊断学的迅速发展，发现PJP越来越多的不典型影像学表现，本研究中43.3%PJP患者无典型CT征象，提示临床医生不能过度依赖影像学特征诊断PJP。

患者症状、体征、影像学检查及血清学指标（G试验、LDH）诊断PJP的价值有限。我国2018年指南对AIDS相关PJP提出明确的诊断标准，规定需要依靠病原学检查确诊，如痰液或支气管肺泡灌洗/肺组织活检中发现肺孢子菌包囊或滋养体，但上述检查受到病原采集、染色方法、病原载量等多种因素影响，准确性及检出率较低。本研究对所有患者进行肺泡灌洗液mNGS检测，结果显示耶氏肺孢子菌全部阳性，证实mNGS具有良好的敏感度及特异度。mNGS通过核酸碱基对边合成边测序，可快速、完整地测定病原微生物的基因序列，在短时间内获得致病菌的种属信息[9]。然而，对于mNGS检测结果需要结合宿主因素、胸部CT征象等进行综合判断，排除定植菌和污染菌的干扰。本研究mNGS检测发现非HIV感染PJP患者，尤其是影像学表现不典型患者，存在病毒、细菌、真菌多重感染，可为临床精准诊断、用药及判断预后提供依据。

肺孢子菌定植现象比较普遍，在非PJP患者痰液、肺泡灌洗液、肺组织中均能发现肺孢子菌DNA。有研究对免疫功能正常婴儿进行调查，发现85%婴儿肺孢子菌抗体阳性[10]，新生儿肺孢子菌定植率高，且并非都源自其母亲[11]，表明家庭成员或其他健康婴儿都可能成为肺孢子菌传染源。本研究发现1例先天性丙种球蛋白缺乏症患儿感染PJP。

KHODAVAISY等[12]研究发现，COPD患者气道中易出现PJP定植。WANG等[13]对47例COPD患者下呼吸道痰液标本采用环介导等温扩增反应技术进行检测，发现53.2%患者存在PJP定植，其他慢性肺病如支气管扩张、间质性肺疾病等患者也存在肺孢子菌定植。COPD患者肺孢子菌高定植率可能是继发于吸烟、肺部结构性损伤或使用糖皮质激素的免疫抑制状态，并可能促进COPD发展，加重气流阻塞[14]。本研究发现1例COPD老年患者感染PJP，提示呼吸科医师对慢性肺部疾病患者应重视检测气道内肺孢子菌的定植，警惕发展为PJP，疾病加重期可考虑预防性治疗。

综上所述，非HIV感染PJP患者临床症状及影像学表现不典型，容易合并多重感染，病情进展迅速，若不及时治疗病死率高。mNGS作为日益成熟的病原学基因诊断技术，检测肺泡灌洗液阳性率高，有助于非HIV感染PJP诊断。应重视肺孢子菌呼吸道传播风险，对PJP患者采取隔离治疗，必要时对免疫缺陷患者及慢性肺病患者可采取预防性治疗。