含糠酸莫米松的明胶海绵嗅裂区微填塞治疗嗅觉障碍的近期疗效观察

梁成 孙菲菲 赵明俊

慢性鼻炎的临床表现多以鼻塞流涕为主，而以嗅觉障碍为唯一主诉的慢性鼻炎患者，往往因为治疗不及时或者治疗方法不理想，导致病情呈急性发作慢性化趋势发展。其中上呼吸道感染导致的嗅觉减退是最常见的病因，占所有嗅觉障碍性疾病的18%～36%[1]，且首次就诊时其程度多较重，虽然它有一定的自愈倾向，但是总体自愈效果达不到患者要求,所以及早干预治疗很有必要。目前我们采用鼻内镜下嗅裂区微填塞含糠酸莫米松的明胶海绵治疗嗅觉障碍取得一定疗效，现报道如下。

资料与方法

1 临床资料

随机选择于2018 年1 月～2020 年1 月期间在我院耳鼻喉科就诊的病毒感染后嗅觉减退患者74例，其中嗅裂宽敞的49 例患者（男18 例，女31 例）作为治疗组，年龄（39.5±9.7）岁，病程（2.7±2.3）月，采用鼻内镜下嗅裂区微填塞含糠酸莫米松的可吸收明胶海绵治疗嗅觉障碍；而嗅裂狭窄或者鼻中隔高位偏曲的25 例患者(男10 例，女15 例）作为观察组，年龄（37.6±9.1）岁，病程（3.1±2.4）月，采取观察自愈情况方式，两组间性别、年龄、病程分别采用χ2、t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：有明显上呼吸道感染后嗅觉减退病史，鼻内镜以及鼻窦薄层CT（1mm）检查显示嗅裂区正常者。排除标准：发病期间接受药物治疗、年龄大于65 岁者、鼻腔鼻窦炎症或者肿瘤、变应性鼻炎、头部外伤、中枢神经系统疾病、精神疾病、甲状腺疾病、糖尿病等。

2 研究方法

2.1 治疗方法

治疗组双侧嗅裂区行3 次局部浸润麻醉后，将大小为10mm×5mm×2mm 可吸收明胶海绵（南京金陵制药厂）浸满0.7mg 糠酸莫米松混悬液（内舒拿）（本次实验中糠酸莫米松鼻喷剂的使用剂量根据每日每侧鼻腔100μg、连续使用7d，总量0.7mg 的原则制定）并捣碎成小颗粒状，分别缓慢置入双侧嗅裂区，上至颅底，向前向下不低于中鼻甲，向后抵到蝶筛隐窝，赛必妥凝胶封闭嗅裂，预防明胶海绵脱出以及创伤粘连（见图1）。行嗅觉功能检查前，清理、检查嗅裂情况，然后再行含糠酸莫米松的明胶海绵嗅裂区微填塞，每周换药1 次，连续使用12周。

2.2 观察组不采取治疗，仅观察其3 月内的自愈程度。

图1 治疗组嗅裂微填塞后鼻窦CT 冠状位和水平位显示填塞效果

3 嗅觉功能评价

在通风环境下采用T&T 嗅觉计测试嗅觉识别阈，将15.0cm×0.7cm 无味滤纸前端浸占约1cm 的嗅素液，置于受试者前鼻孔下方1cm 处，让受试者闻嗅2～3 次，每种嗅素以每10 倍的浓度梯度分别进行稀释，8 种浓度（10-2～105）分别记为-2、-1、0、1、2、3、4、5 表示，-2 为最低浓度，0 为正常嗅觉的阈值浓度，5 为最高浓度。分左、右鼻侧依次测试5 种嗅素识别阈[2]。根据测试得到的识别阈均值进行嗅觉减退程度分级（表1、表2）。

表1 T&T 嗅觉测试法嗅觉识别阈功能分级嗅觉功能分级

表2 观察组和治疗组嗅觉功能检测结果（例=74）

4 统计学分析

使用软件SPSS 20.0 进行统计学分析。治疗组的治疗前、治疗后1 月、2 月、3 月秩均值为136.08、114.40、78.38、65.14，差异有统计学意义（H=55.402，P＜0.001），观察组的观察前、观察1 月、2 月、3 月秩均值为54.72、51.80、47.74、47.74，差异无统计学意义（H=1.265，P＞0.001），观察1 月与治疗后1 月秩均值为42.88、34.76，差异无统计学意义（H=2.916，P＞0.001），观察2 月与治疗后2 月秩均值为49.32、31.47，它们之间的差异有统计学意义（H=12.840，P＜0.001），观察3 月与治疗后3 月秩均值为52.22、29.99，它们之间的差异有统计学意义（H=20.374，P＜0.001）。

讨论

鼻腔黏膜嗅上皮长期暴露在空气中，容易受到外来因素影响导致其发生退化、凋亡等病变，所以嗅上皮始终保持着新生与消亡的动态平衡，以维持嗅觉功能的稳定[3，4]，嗅神经元作为嗅觉系统终端感受器，它的嗅毛整齐排列以及神经元的完整性，是保障嗅觉产生的重要基础。而嗅觉障碍，尤其是病毒、细菌等感染导致的嗅上皮损伤所产生的嗅觉障碍，往往伴随着不同程度的嗅毛损伤以及神经元的缺失，表现为不同程度的嗅觉减退，其发生率多于机械性阻塞所产生的嗅觉障碍[5]。有证据表明：上呼吸道感染后嗅觉功能障碍与炎症密切相关，嗅觉减退患者血清里面含有大量的促炎细胞因子，包括TNF、IL-4 和IL-6，推测嗅觉减退可能是由嗅觉上皮或神经自身的潜在炎症引起的，炎症会永久性地损伤嗅觉系统，甚至在感染得到解决后，嗅觉减退也会持续存在，这种亚临床炎症是持续性嗅觉减退的一个重要因素，增加局部糖皮质激素量并让其实际到达嗅裂可以提高嗅觉减退的治疗效果[6]，糖皮质激素通过其抗炎作用和调节嗅觉感受器神元中的Na-K-ATPase 酶[7-9]来缓解嗅觉障碍。研究发现慢性鼻窦炎患者行ESS 术后，于嗅裂处置入氟羟泼尼松龙可吸收明胶海绵，患者嗅觉明显改善[10]。现我们对病毒感染后嗅觉减退类型患者，采用鼻内镜下行含糠酸莫米松的明胶海绵双侧嗅裂区微填塞治疗，药物可以更加直接持续的高浓度地作用于鼻腔大部分嗅区黏膜，缓解改善鼻腔黏膜以及嗅上皮炎性损伤，且不影响患者鼻腔通气，避免了长期口服糖皮质激素治疗所带来的较明显的全身副作用以及由于嗅区黏膜神经上皮组织呈现岛状不均匀分布、鼻喷糖皮质激素难以全部覆盖整个嗅区黏膜的缺点。因为明胶海绵是一种热水可溶的多肽混合物，具有无毒、无抗原性以及良好的生物相容性，且接触黏膜后不会诱导组织炎症反应。有研究者将明胶海绵负载某些神经营养因子，应用于神经损伤的治疗，发现明胶海绵可以在神经损伤部位维持较高的神经营养因子浓度，利于神经的再生和功能的恢复[11]。由此可见明胶海绵既可以作为药物缓释的支架，也可以为嗅细胞的再生、功能恢复提供“增殖床”，其优势非常明显。本研究采用的鼻用糖皮质激素药物内舒拿中含有大量柠檬酸水化物，有研究也证实其在嗅裂的局部应用能短期改善病毒感染后嗅觉障碍患者的嗅觉识别得分[12-14]。所以含糠酸莫米松的明胶海绵是一种比较理想的填塞物。

在本次试验中，病毒感染后患者的嗅觉测试阈多集中在Ⅲ-Ⅳ级（96%），说明初发就诊时患者嗅觉功能损害多已较严重，对患者采取观察自愈和药物干预这两种形式进行对比研究后，进一步发现，1 月内治疗组和观察组无明显差异，从第2 月和第3 月开始，治疗组的疗效明显好于观察组自愈，3 月后治疗组89%患者的嗅觉测试阈值升到Ⅱ-Ⅲ级而观察组Ⅱ-Ⅲ级患者仅占60%，Ⅲ-Ⅳ级患者高达84%，说明随着时间延长，采用含糠酸莫米松的明胶海绵双侧嗅裂区微填塞治疗可显著改善患者嗅觉减退，而采用自确诊后任其自然发展3 个月，患者嗅觉减退是无法自愈的，甚至有部分是呈现加重趋势。研究发现，针对嗅觉减退患者，若仅采用鼻喷糖皮质激素治疗只有连续使用2～6 个月后，嗅觉才有明显改善[15]，嗅神经纤毛以及神经元修复大约需要1.5-3月[16]，所以进行嗅觉治疗评估时，最短的随访时间要3 个月，而含糠酸莫米松的明胶海绵双侧嗅裂区微填塞治疗3 个月后的疗效还在进一步观察之中，小样本发现似乎有所反弹。虽然研究发现，口服糖皮质激素对于病毒感染后嗅觉障碍（Postviral-infecting olfactory dysfunction, PVOD）是有改善的，但目前在我国这种医疗环境下，长期即使低剂量使用口服糖皮质激素治疗，其全身副作用应该值得关注，患者的依从性也值得怀疑，故很难推广，所以暂未进行对比分析，口服糖皮质激素治疗嗅觉减退似乎更适合同时伴有慢性鼻窦炎的患者[17]。关于上呼吸道感染后嗅觉减退的治疗，应该及早进行，防止慢性化，内镜下行含糠酸莫米松的明胶海绵双侧嗅裂区微填塞治疗提供了一种相对精准的治疗手段，它可以明显改善患者生活质量，具有良好的应用前景。