终末期肝病合并血流感染病人预后影响因素

陈贺，邬海燕，傅涓涓，李丽，杨广德，潘修成

终末期肝病指各种慢性肝损伤所致的肝病晚期阶段，以肝细胞功能不能满足生理需求为特征。感染可诱发、加重终末期肝病，也是其常见并发症之一［1-3］。研究表明，细菌感染是慢性肝病进展为终末期肝病的主要诱因，终末期肝病也往往并发细菌感染［4］，终末期肝病合并细菌感染率达50%～90%［5］。细菌感染可出现在肝硬化病人病程各个阶段，现有研究结果表明有4%～21%的肝硬化病人合并血流感染，是非肝硬化病人的10倍［6］，住院肝硬化病人发生血流感染比例达4%～70%［7］，其发生率随肝病严重程度增加而增加。感染是终末期肝病预后的重要影响因素，终末期肝病病人感染相关的病死率极高，入院后30 d内接近30%，1年内近66%［8］。近年来有关终末期肝病合并血流感染病人治疗效果不佳的危险因素相关研究较少。本研究通过回顾性分析139例终末期肝病合并血流感染病人的临床资料，分析其治疗效果的危险因素，为临床诊治提供更好的指导。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性选取2013年1月至2018年8月期间就诊徐州医科大学附属医院的终末期肝病合并血流感染病人。纳入标准：（1）诊断终末期肝病明确①慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭：参照《肝衰竭诊治指南（2018年版）》［9］；②肝硬化失代偿：参见《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［10］。（2）血流感染诊断标准：①畏寒、发热；②不明原因急性发热或局部病灶经抗菌药物治疗无效；③中毒性休克；④外周血白细胞及中性粒细胞升高或明显减少；⑤血双侧双瓶血培养检验出同一种细菌或骨髓培养细菌阳性；具备前4项中的一项加上第5项即可诊断血流感染。排除标准：（1）有严重的心、脑、肾等重要脏器疾病或血液系统疾病；（2）恶性肿瘤；（3）妊娠期妇女；（4）资料不完整；（5）年龄<18岁。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或其近亲属已知情同意。

1.2观察指标病人性别、年龄、住院时间、24 h内体温变化、感染类型、入院前后并发症，入院时血常规、生化、凝血功能及血培养结果等。

1.3预后判断根据治疗后效果分为治疗有效组和治疗无效组，治疗效果有效的判定标准需同时满足以下情况：感染症状消失、炎症指标恢复正常、复查血培养结果阴性、肝功能好转。

1.4统计学方法采用SPSS 20软件进行统计分析。计量资料经K-S正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（下、上四分位数）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料间比较采用χ2检验。多因素分析采用二元logistic回归分析。以P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况及病原学结果

2.1.1一般情况 最终纳入终末期肝病合并血流感染病人共139例，一般情况见表1。

2.1.2病原学结果 139例病人共分离出148株病原株，混合感染7例，未分离出真菌。单一感染革兰阴性菌共89株（60.1%），主要为大肠埃希菌51株（34.5%），肺炎克雷伯杆菌19株（12.8%），超广谱β内酰胺酶阳性菌（ESBLs+）24株（49.0%），超广谱β内酰胺酶阴性菌（ESBLs-）25株（51.0%），耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）3株（3.4%）。革兰阳性菌共59株（39.9%），主要为凝固酶阴性葡萄球菌36株（24.3%），金黄色葡萄球菌9株（6.1%），其中耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）19株（32.2%），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）3株（5.1%）。多重耐药菌（MDR）共74株（50.0%）。

2.2终末期肝病合并血流感染治疗效果的单因素分析单因素分析提示，两组病人在住院天数、终末期肝病模型（MELD）评分、MELD评分结合血清钠浓度（MELD-Na评分）、有无肝衰竭、24 h内体温改善（24 h内体温降至正常或者体温高峰降低超过0.5℃）情况、是否并发肝肾综合征及感染性休克的差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 终末期肝病合并血流感染139例一般情况及治疗效果的单因素分析

2.3终末期肝病合并血流感病人治疗效果的多因素分析将单因素分析中P<0.1的指标纳入二元lo‐gistic回归分析。肝衰竭、既往有腹膜炎病史、24 h内体温未改善、高MELD-Na评分是终末期肝病合并血流感染病人治疗无效的独立危险因素。见表2。

表2 终末期肝病合并血流感染病人治疗效果的多因素分析

3 讨论

血流感染发生率随肝病严重程度递增，失代偿肝硬化病人血流感染发生率显著高于代偿期肝硬化病人［7］。研究表明肝硬化合并血流感染病人病死率在25%～58%［11-12］，终末期肝病病人一旦发生血流感染，容易进展为脓毒血症，预后极差［2］。

本研究中，终末期肝病合并血流感染病原菌以革兰阴性菌为主，与既往研究结果一致［13-16］。ES‐BLs+占49.0%，与魏磊等［17］的研究结果大致相同，高于Xie等［16］、Bartoletti等［18］的相关研究结果，目前终末期肝病合并血流感染病原菌中ESBLs+检出率呈增加趋势［16，18］。本研究中终末期肝病合并血流感染病人的MDR检出率为50.0%。其他国家及地区的相关报道表明，肝硬化合并感染病人中MDR感染呈上升趋势，尤其是亚洲地区［19］；因此对于终末期肝病合并感染病人，应该警惕ESBLs+及MDR感染。

终末期肝病合并血流感染病人的预后受众多因素影响。本研究条件下，终末期肝病合并血流感染病人的临床治疗效果的独立危险因素为：肝衰竭、既往有腹膜炎病史、入院24 h内体温未改善以及病人入院时高MELD-Na评分。既往有研究表明肝衰竭病人治疗期间发生院内感染以肺部感染为主，其次为腹腔感染及血流感染，其中血液感染病死率最高［20］。终末期肝病合并血流感染病人的治疗效果和病人的肝病严重程度有关，对于发生血流感染的肝病病人，肝衰竭病人的临床治疗效果比肝硬化病人的差［9］。本研究中肝衰竭是终末期肝病合并血流感染治疗效果不佳的独立影响因素，与以上文献报道结果相似。SBP最常见于失代偿肝硬化病人，胃肠道内菌群失调，细菌通过微小缺损的肠黏膜或肠淋巴管进入腹腔，可进一步加剧肝功能损害，诱发肝性脑病和肝肾综合征，甚至出现休克等，预后不佳。本研究中存在腹膜炎病史是终末期肝病合并血流感染的治疗效果不佳的独立影响因素，Bartoletti等［6］学者通过回顾性分析162例肝硬化合并血流感染病人的临床特征，发现肝硬化病人自发性腹膜炎来源的血流感染是病人30 d病死率的独立危险因素之一，另有文献表明在肝硬化合并血流感染病人中，自发性腹膜炎继发的血流感染病人更容易发生多重耐药菌感染［12］，而且SBP的反复发作，也是临床一大难题，有研究显示有SBP病史病人1年内复发率可高达约70%［21］，这也解释了既往有腹膜炎病史的终末期肝病合并血流感染病人往往治疗效果不佳。

肝硬化病人出现血流感染时，及时经验性抗感染治疗可以改善肝硬化合并血流感染病人的临床结局［18］。本研究多因素分析结果显示，24 h体温是否改善是病人临床治疗效果的独立影响因素之一，临床上体温变化是判断抗感染治疗效果的指标，因此我们认为24 h能否有效控制感染是影响终末期肝病合并血流感染病人治疗效果的影响因素。及时有效的抗感染治疗可以降低高温峰值及改善病人预后［18］，预防性抗感染治疗不能改善病人的临床结局及预后［22］，因此对终末期肝病合并血流感染病人提倡尽早有效抗感染治疗，但对尚无感染证据的病人不建议预防性抗感染治疗。MELD-Na评分以纳入血钠、血清胆红素、肌酐、国际标准化比值（INR）4个客观指标为依据，已被广泛应用于评估肝硬化失代偿病人病情严重程度及预后，研究证明MELD-Na评分可以有效地评估终末期肝病病人的预后，且优于Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分［23］。既往已有研究证实MELD-Na评分是肝硬化合并细菌感染的独立预测因素之一［24］，但极少文献评估MELD-Na评分对终末期肝病合并血流感染病人治疗效果的预测作用。本研究条件下，MELD-Na评分是终末期肝病合并血流感染临床治疗效果的独立影响因素之一，MELD-Na每增加1分，治疗无效风险增加1.039倍［OR=1.039，95%CI：（1.077，1.072）］。因此，终末期肝病合并血流感染病人需动态监测血钠水平、评估MELD-Na评分。

遗憾的是，本研究样本量较少且未对该类病人进行中长期随访，部分研究结果可能与其他研究不同，未来需要多中心、大样本及长时间的随访去进一步探究这类病人中长期的临床结局及其相关影响因素。

综上，肝衰竭、既往有腹膜炎病史、24 h内体温未改善、高MELD-Na评分是终末期肝病合并血流感染病人临床治疗无效的独立危险因素。临床实践中应重视对肝衰竭病人的诊治，积极完善病原学监测，尽早合理使用抗生素，动态监测及评估MEIL-Na评分。