产前超声联合遗传学检测诊断胎儿肾脏囊性疾病的临床价值

董 敏，侯红梅（通信作者），杨莹莹，张爱华

（1北京市房山区良乡医院超声科 北京 102401）

（2北京市房山区良乡医院产科 北京 102401）

在产前超声筛查中，胎儿肾脏囊性疾病是泌尿系统最常见的异常表现之一。病因不同，胎儿预后也不同，目前临床上针对该类孕妇的产前咨询存在一定难度，存在预后较好的胎儿被引产，预后较差的出生缺陷儿未及时终止妊娠的情况[1-2]。依据肾脏囊性改变的声像图特点，超声诊断此类疾病较为明确，但对于病因学层面的诊断，遗传学检测则能明确致病基因。本文通过对确诊的20胎肾脏囊性疾病胎儿的声像图特点和遗传学检测结果进行回顾性分析，探讨产前超声检查联合遗传学检测的方法对胎儿肾囊性疾病的诊断价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月—2021年3月北京市房山区良乡医院经产前超声检查发现胎儿肾囊性疾病的孕妇20例，均为单胎妊娠，年龄为26～34岁；首次检出孕周为16～27周，20例中有1例因不良产史行产前诊断，19例做过NIPT或唐氏筛查，均提示为13-三体、18-三体低风险。20例中有5例父母有肾脏相关疾病的家族史及不良产史。纳入标准：①中孕期超声检查怀疑胎儿肾脏囊性病变者；②同意进行胎儿遗传学检测者；③自愿签订知情同意书者。排除标准：泌尿系异常同时合并其他系统异常的胎儿。

1.2 方法

使用Philips IU22、GE E8及GE E10型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率 为（3.5～5.0）MHz。孕妇取仰卧位，首先评估胎儿基本发育情况，发现肾脏异常时，重点检查，观察双肾的大小、形态、回声、血流及病变是单侧或双侧等情况，同时观察胎儿膀胱充盈情况、输尿管是否扩张及羊水量。其次检查夫妻双方肾脏情况。同时保存常规图像及病变肾脏的特征图像。

胎儿遗传基因检测：超声引导下行羊膜腔穿刺术或脐血管穿刺，留取羊水或脐带血，进行遗传学检测，方法包括染色体微阵列分析、先天性肾脏和尿路畸形相关基因panel、全外显子测序等。

1.3 观察指标

产前超声诊断标准参照《胎儿畸形产前超声诊断学》[3]，将胎儿肾囊性疾病分为四型：Potter Ⅰ型（婴儿型多囊肾）、PotterⅡ型（多囊性发育不良肾）、Potter Ⅲ型（成人型多囊肾）、Potter Ⅳ型（梗阻性囊性发育不良肾）。

2 结果

2.1 超声检查结果

20例孕妇中有5例16～23周的胎儿产前超声表现为双肾实质回声增强（肾脏大小及形态正常），且父母有肾脏方面的相关病史及不良产史，其中有1例母亲双肾体积小，多年前曾因“胎儿双肾回声增强”引产过一胎，但未行遗传学检查；1例母亲自身存在肾功能不全，肾小囊肿，糖尿病的病史；2例胎儿父母中有一方有多囊肾或多囊肝的病史；还有1例父亲有高血压病史（青年时期即发病）。有1例20周的胎儿表现双肾体积增大，实质回声增强，同时合并羊水少。14例20～28周的胎儿仅表现为单侧或双侧肾脏多发囊肿。2例24～27周的胎儿产前超声表现为单侧或双侧肾脏实质回声稍增强，肾盂肾盏积水伴输尿管扩展，膀胱充盈良好，羊水量正常。

2.2 遗传学检查结果

20例产前超声检出胎儿肾囊性疾病的病例，后续均行遗传学检测，6例找到了致病基因，其中5例产前超声表现为胎儿双肾实质回声增强的病例，遗传学检测发现常显多囊肾的致病基因，这5例病例均具有家族史，父母一方或双方有肾脏相关疾病病史，另1例产前超声表现为胎儿双肾体积增大，实质回声增强合并羊水少的病例检测到常隐多囊肾的致病基因，上述6例胎儿致病基因的表型与产前超声表现一致，确诊为遗传因素所致的肾脏多囊性疾病。14例胎儿未发现致病基因，考虑胎儿肾脏囊性改变为非遗传因素所致，其中产前超声表现为单侧或双侧肾脏多发囊性改变的12例，诊断为多囊性发育不良肾。产前超声表现为单侧或双侧肾脏回声稍增强，肾积水伴输尿管扩张的2例，诊断为梗阻性囊性发育不良肾。具体遗传学检测结果见表1。

表1 胎儿遗传学检测结果及临床诊断情况

3 讨论

胎儿肾囊性疾病通常是在孕期行超声检查时发现，主要表现为胎儿肾脏多发囊性回声的影像学改变，病变可单独存在，也可合并其他异常，最常合并羊水少[4-5]。胎儿肾囊性疾病形成囊肿的最基本原因有梗阻和遗传[6]。目前大多数学者将胎儿肾脏囊性疾病分为四型，因其病因和遗传方式明显不同，临床特征及预后也不同。

遗传因素导致的胎儿肾囊性疾病主要是婴儿型多囊肾和成人型多囊肾。婴儿型多囊肾又称常染色体隐性遗传性多囊肾，即Potter Ⅰ型，由6号常染色体缺陷引起，致病基因为PKHD1，在父母均为携带者的情况下患病风险为25%，发病率约为1/50 000～1/40 000[7-8]。常隐多囊肾的预后与肾脏病变发生年龄有关，围生期即表现有严重肾病变者，预后最差。常隐多囊肾典型超声表现为双肾体积明显增大，孕晚期可达正常肾脏的3～10倍。肾脏回声呈现弥漫性增强（由于囊肿小且密集故产生多界面反射），主要在肾髓质部分，皮质部分则表现为低回声[3,9]。该病最常见肾外表现：羊水过少（多为肾脏功能严重受损所致）[4,9]。本组中有1例胎儿双肾对称性增大，实质回声增强伴有羊水过少。此例超声高度怀疑常隐多囊肾，后行遗传学检测，发现胎儿存在PKHD1基因突变。至此基因与表型一致，故产前超声表现和遗传学检测结果明确诊断此例是常染色体隐性遗传性多囊肾。产科后续为孕妇做了遗传咨询，考虑到胎儿预后不良[7]，家属选择引产。

成人型多囊肾又称常染色体显性遗传性多囊肾，即Potter Ⅲ型，多有家族史或基因突变，父母有一方患病，子女患病风险为50%[10]。目前已知的常显多囊肾的致病基因有3种：PKD1、PKD2、HNF1B[2,11-13]。该病的发病率约为1/1 000，多为双侧发病，少数单侧发病多为早期[9-10]。常显多囊肾严重时可在胎儿期或新生儿期死亡，但多数在40岁后才出现高血压和肾衰竭的临床症状[14]。常显多囊肾的病理特征为肾单位的囊状扩张，双肾可呈弥漫性多囊性增大。部分可合并肝、脾等囊肿。发生在胎儿期的常显多囊肾多为早期表现，声像图表现类似常隐多囊肾，但其肾髓质回声较常隐多囊肾低，且无明显增大[3,15]。本组中5例产前超声表现为双肾实质回声增强的胎儿，其父母至少一方有肾脏相关病变的病史，其中1例胎儿的母亲双肾体积小，多年前曾因“胎儿双肾回声增强”引产过一胎，但引产胎儿未做基因检测；1例胎儿母亲存在双肾多发小囊肿，肾功能不全，同时合并糖尿病（青少年发病成人型，MODY）；其余3例父亲或母亲有多囊肾、多囊肝或高血压病史。上述5例根据胎儿肾脏超声表现，结合父母家族史及不良产史考虑为成人型多囊肾，后续胎儿及父母均行遗传学检测，均发现致病基因，其中发现母源致病基因3例，分别为PKD1、HNF1B、PKD2；发现父源致病基因2例，均为PKD1，基因与表型一致，因此产前超声和遗传学检测明确诊断此5例均为常显多囊肾。后续孕妇进行了详尽的产前遗传咨询，5例中有2例父母不愿承受孩子可能出现高血压或肾功能不全的风险，选择引产，有3例父母选择继续妊娠，正常分娩。超声随诊新生儿肾脏发育情况至1岁，1例胎儿生后超声表现与产前一致，2例生后超声表现除肾脏实质回声增强外，还陆续出现多发小囊肿，此3例长期监测肾功能，目前尚未出现异常。

非遗传因素导致的胎儿肾囊性疾病主要有多囊性发育不良肾和梗阻性囊性发育不良肾。多囊性发育不良肾即Potter Ⅱ型，活产发病率约1/3 000。单侧发病者多见，预后较好，双侧发病者少见，预后较差[3]。此病的病因是胎儿泌尿系梗阻引起肾脏实质受压，肾皮质内出现大小不等的囊肿，最终导致肾脏发育不良。多囊性发育不良肾最常见超声表现：肾脏内充满大小不等的囊肿，囊肿间常可见团状或小岛样实质性组织，肾周围无正常的肾皮质或仅有少部分肾皮质[3,16-17]。本组中有12例胎儿超声表现为肾脏多发囊性改变，其中2例是双侧肾脏发病，10例是单侧肾脏发病（对侧肾脏大小、回声均正常）。超声初步诊断为此12例为多囊性发育不良肾。后行遗传学检测，胎儿均未发现致病基因。依据产前超声表现及遗传学检测结果，考虑此12例为非遗传因素所致的多囊性发育不良肾，后续孕妇行产前咨询，1例双侧肾脏发病的胎儿选择引产，11例选择继续妊娠，新生儿娩出后行超声检查，其肾脏情况与产前超声表现一致。超声持续追踪新生儿肾脏发育情况至1岁，其中有4例新生儿肾囊肿数目较之前有不同程度的增加，11例肾功能目前尚未出现异常。

梗阻性囊性发育不良肾即Potter Ⅳ型，是由于妊娠早期发生泌尿系梗阻导致不同程度的肾发育不良，以及因梗阻程度不同而出现不同程度的输尿管、肾盂肾盏扩张。梗阻性囊性发育不良肾单侧发病者预后较好，双侧发病者预后较差[18]。梗阻性囊性发育不良肾典型超声表现为扩张的输尿管呈烟斗状，肾脏实质回声增强或有囊腔。本组中有2胎产前超声表现为肾脏回声稍增强，肾积水伴输尿管扩张。1胎为单侧肾脏、输尿管发病，另1胎为双侧肾脏、输尿管发病，此2例胎儿膀胱均充盈良好，羊水量均正常。后续遗产学检测均未发现致病基因。产前超声联合遗传学检测诊断上述病例为梗阻性囊性发育不良肾明确。后续孕妇行产前咨询，均决定继续妊娠。超声持续追踪新生儿情况，其中双肾积水并输尿管全程扩张的有1例，生后病情未见缓解，肾积水及输尿管扩张持续加重，行膀胱镜检查后，考虑新生儿一周岁后外科手术治疗。

综上所述，病因不同，胎儿的预后也不一样，针对肾脏囊性疾病的产前诊断、预后评估、早期临床干预以及孕妇再生育指导等方面，产前超声与遗传学检测相结合的策略相较于单一的诊断方法具有更突出的优势，基于明确病因学和相关超声表型的产前诊断，临床能够更精准地开展产前遗传咨询，减少相关预后不良的缺陷儿的出生，降低新生儿出生缺陷率。