体外膜肺氧合并发症发生情况及影响患者预后的因素分析▲

罗建宇 吕光宇 刘美琼 王晓源

(广西医科大学附属柳州市人民医院重症医学科，柳州市 545006，电子邮箱：ljy613@126.com)

体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术是利用动力泵装置将患者静脉血引流至体外，经过膜肺的氧合和二氧化碳的清除后回输至患者体内，承担气体交换和/或部分血液循环功能的一种技术，主要应用于常规生命支持无效的各种急性循环和/或呼吸衰竭。ECMO最常用的两种模式为静脉-静脉(veno-venous，V-V)模式和静脉-动脉(veno-arterial，V-A)模式，前者仅具有呼吸辅助作用，而后者同时具有循环和呼吸辅助作用，V-A模式中又包括一种特殊模式——体外心肺复苏术(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)，常应用于病情加重的特殊时期，如传统心肺复苏时间超过10 min仍不能恢复有效的自主循环时。ECMO技术在H1N1禽流感和新型冠状病毒肺炎危重型患者的救治中体现出重要价值，具有良好的应用前景[1-2]。近十年来ECMO技术在我国发展迅速，开展ECMO治疗的医院数量与行ECMO治疗的病例数增长明显，但大部分医院开展时间不长、经验不足。由于应用ECMO治疗的患者的病情往往较复杂且医师操作ECMO设备的经验不足，患者常在ECMO治疗期间出现严重并发症，分为机体并发症和机械并发症两大类。常见的机体并发症有出血、血栓形成、感染、肾功能不全等，机械并发症有氧合器血浆渗漏、管路系统血栓等，这两类并发症均可严重影响患者的生存率和预后，最大限度地减少并发症的发生是ECMO治疗成功的重要环节。本研究通过总结100例应用ECMO治疗患者的相关并发症情况，探讨减少并发症发生的防治措施。

1 资料与方法

1.1 病例资料 从我院病历系统检索2017年1月至2020年9月入住我院重症医学科行ECMO治疗的100例患者的病历资料，并对其进行回顾性分析。排除标准：恶性肿瘤晚期、不可逆的器官功能衰竭、无法控制的活动性大出血。其中，男性60例，女性40例；年龄18～83(52.01±17.70)岁。V-V模式共20例，V-A模式共80例(其中ECPR 19例)。原发病包括重症肺炎、急性心肌梗死、爆发性心肌炎、脓毒性心肌病、肺外源性急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、羊水栓塞、中毒(乌头碱、农药、柴油)等。

1.2 治疗方法

1.2.1 ECMO治疗指征：(1)需行心脏辅助。严重心衰，常规治疗效果不佳且预计死亡概率在50%以上的患者；使用大剂量正性肌力药物的情况下血流动力学仍难以维持；心脏指数<2 L/(m2·min)且持续3 h以上，成人平均动脉压小于60 mmHg且持续3 h以上，乳酸水平>5 mmol/L并进行性增高，尿量<0.5 mL/(kg·h)且持续5 h以上[3]。(2)需行呼吸辅助。采用肺保护性通气[潮气量6～8 mL/kg(预计体重)，呼气末正压≥10 cmH2O]并且联合肺复张、俯卧位通气等处理，在吸纯氧条件下氧合指数<100 mmHg，或肺泡-动脉氧分压差>600 mmHg；通气频率>35次/min时，pH<7.2且平台压>30 cmH2O[4]。(3)需行ECPR。传统心肺复苏超过10 min仍不能恢复有效的自主循环。

1.2.2 ECMO的建立：V-A模式置管部位为股动脉、股静脉，V-V模式置管位置为股静脉、颈静脉。其中45例患者采用穿刺方式置管，55例患者采用切开方式置管。动脉导管型号选用15～17 F，静脉导管型号选用19～23 F。

1.2.3 ECMO的管理：ECMO治疗期间使用肝素抗凝，监测患者活化凝血时间(activated clotting time,ACT)及活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)，ACT目标值为160～200 s，APTT目标值为60～80 s，每2～6 h监测一次ACT或/和APTT。V-A模式循环管理为ECMO血流量50～100 mL/(kg·min)，气流量与血流量的比值约为1 ∶1，尽量达到平均动脉压≥65 mmHg、乳酸<2 mmol/L、中心静脉血氧饱和度>65%，如上述循环及氧供指标未达标，可适当调高ECMO流量或增加正性肌力药物用量。血流动力学稳定后尽快减少正性肌力药物用量，以减少心肌耗氧。V-V模式下如需要提高氧合，则增加ECMO氧浓度或血流量，如需降低CO2水平，则增加气流量。V-V模式患者机械通气采用保护性通气策略，潮气量3～6 mL/kg(预计体重)，呼吸频率10～12次/min，呼气末正压为8～12 cmH2O，平台压<30 cmH2O，呼吸机氧浓度<0.6。

1.3 观察指标 按治疗模式将患者分为V-V模式组、V-A模式组，记录采用V-V模式、V-A模式、ECPR(V-A)治疗的患者的人口学特征、原发疾病、ECMO辅助时间、临床结局。按照治疗结局将患者分为存活组与死亡组，分析两组并发症发生情况及其对临床结局的影响。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验；采用多因素Logistic回归分析确定影响治疗结局的独立危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般情况 本研究共纳入100例采用ECMO治疗的急性心肺功能衰竭患者。100例患者中，54例(54.0%)成功撤机，49例(49.0%)出院存活，51例死亡患者中，8例因经济原因或原发病难以逆转，家属放弃治疗。患者一般资料见表1。

表1 患者病例资料

2.2 存活组与死亡组并发症发生情况的比较 100例行ECMO治疗的患者中共有55例(55%)患者发生并发症，部分病例同时发生2种及以上并发症。发生率排前3位的并发症为急性肾损伤、机械并发症、出血。死亡组患者的脑出血、下肢缺血的发生率均高于存活组，而感染、急性肾损伤的发生率低于存活组(均P<0.05)，见表2。

表2 存活组与死亡组并发症发生情况的比较[n(%)]

表3 变量赋值表

表4 ECMO患者死亡影响因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

由于ECMO技术复杂、治疗时间长，采用ECMO治疗的患者常发生各种并发症，目前我国大部分医院开展ECMO治疗的时间不长，对ECMO的管理及并发症的防治缺乏经验[5]。ECMO治疗后发生的并发症严重影响患者的预后，必须引起高度重视。根据国际体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)建议将ECMO并发症分为机体并发症和机械并发症两大类[6]。本研究结果显示发生率排前3位的并发症为急性肾损伤、机械并发症、出血；死亡组患者的脑出血、下肢缺血的发生率均高于存活组，且ECMO治疗期间发生脑出血、下肢缺血是患者死亡的独立危险因素(均P<0.05)。这提示，对于应用ECMO治疗的患者，须着重监控上述几项指标，以预防并发症的发生并及时处理。出血、血栓栓塞、感染等均是ECMO治疗较为常见的并发症，临床应熟练掌握其预防和处理方法。现将临床上发生率较高且较为严重的并发症的防治措施整理如下。

3.1 出血 ECMO治疗期间需使用抗凝治疗，如抗凝过度可导致出血。出血为ECMO治疗最常见、最严重的并发症，其发生率约为30%甚至更高[7-8]。常见的出血部位有插管部位、黏膜、消化道、颅内。本研究观察到有27例患者发生出血，部分病例同时发生多部位出血，其中ECMO导管置管部位出血13例(13%)，是本组病例最为常见的出血部位。出血的预防及处理措施：(1)密切监测凝血功能，根据凝血功能调整抗凝方案。目前临床上监测凝血状态的常用指标有ACT及APTT，ACT一般维持在160～200 s，APTT维持在60～80 s。(2)尽量减少静脉穿刺、胸腹腔穿刺等有创性操作，穿刺之后应对穿刺点进行较常规穿刺更长时间的加压止血。(3)外科性出血须积极进行局部加压、缝合结扎、给予止血胶等处理。经皮穿刺置管技术较切开置管出血发生率少[9]，也可采用“隧道式”“烟囱式”切开置管方法以减少出血[10]。“隧道式”切开置管方式指将ECMO导管及下肢灌注管从皮下穿入血管，使切开处的皮肤和肌肉紧密缝合从而减少出血，我科从2019年改用该方式后切开部位出血发生率明显减少(如图1)。

3.2 血栓栓塞 ECMO管路为非组织相容性材料，当血液暴露在体外管路时，会激活凝血系统及血小板，使血液处于持续高凝状态，而抗凝不足或血流量过低时会导致血栓形成，严重时将导致血管栓塞。不同的研究中血栓栓塞的发生率存在较大差异，约为6.8%～13.6%[11-12]，但有研究对ECMO治疗后死亡的患者进行尸检发现其血栓发生率高达30%[13]；国外一项研究观察了V-V模式ECMO治疗的172例患者，发现插管源性静脉血栓的发生率高达62%[14]。以上研究结果提示临床评估可能严重低估了血栓栓塞事件的真实发生率。本研究有4例患者撤离ECMO装置后，行血管超声检查发现置管部位血管出现附壁血栓，其中2例患者同时存在下腔静脉血栓(如图2)，给予低分子肝素抗凝治疗后血栓可完全消融。血栓栓塞的预防及处理措施：(1)个体化的抗凝方案至关重要，需在血栓栓塞与出血之间找到合适的平衡点。(2)ECMO撤机后应常规行超声检查以了解有无血栓形成，如有血栓高危因素、无抗凝禁忌可继续抗凝治疗。(3)拔除ECMO插管时压迫力度不宜过大，以避免插管表面附着的血栓脱落造成栓塞，力度大小以拔出瞬间有少量血液随插管溢出为宜[4]。

3.3 感染 据文献报道，ECMO治疗相关感染发生率为9%～65%[15]，本研究中经ECMO治疗后患者的感染发生率为22%。ECMO治疗时间越长，感染发生率越高，ECMO治疗超过1周，发生感染的风险可增加6倍[16]。发生ECMO相关感染的常见部位有血液系统、呼吸系统、泌尿系统，常见病原菌有肠杆菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌[17]。ECMO治疗相关感染的预防及处理措施：(1)建立ECMO过程中严格遵循无菌操作原则，做好各项感染控制工作。(2)因ECMO水箱有控温作用，患者体温往往不能反映感染的真实情况，应监测血象、C反应蛋白、降钙素原等其他感染指标以综合判断感染发生情况。积极查找感染部位，根据病原学情况使用抗生素。如高度怀疑ECMO导管相关性感染，应尽早撤离ECMO装置或更换ECMO导管。(3)ECMO预冲液对血容量的稀释可增加抗生素的表观分布容积，管路和膜肺对一些药物有吸附作用，均可导致抗生素的有效血液浓度下降，故应根据药物的理化特性及ECMO治疗对药效/药代动力学的影响调整药物剂量[18]。

3.4 肢体缺血 肢体缺血与ECMO插管管径过粗、肢体血栓栓塞等原因导致肢体血流量不足有关，严重时可导致骨筋膜室综合征、远端肢体缺血坏死。ECMO治疗时肢体缺血发生率可高达30%～50%[7,19]。已有研究证实下肢严重缺血是行ECMO治疗患者死亡的独立危险因素[20-21]，放置下肢逆行灌注管可有效减少下肢缺血的发生率[22-23]。股深动脉为股动脉最大的分支，于腹股沟韧带下方3～5 cm处至股动脉的后外侧[24]，负责大腿肌肉的血供，如穿刺部位过低，灌注管可能会误插入股深动脉而导致下肢远端缺血。本研究中有9例患者出现不同程度的下肢缺血表现，其中2例下肢缺血严重[1例患者因灌注管内血栓形成所致(如图3)，1例患者因灌注管皮下弯折所致，经CT造影发现灌注管插入股深动脉、股动脉远端(如图4)]。肢体缺血的预防及处理措施：(1)ECMO插管前可使用超声测定血管直径，一般插管直径不超过血管直径的80%，插管位置不宜过低，尽量避开股动脉向股浅、股深动脉的分叉处[25-26]。(2)放置远端灌注管以降低下肢缺血发生率，穿刺部位不宜过低以避免误插入股深动脉。(3)密切观察下肢皮肤色泽及温度、足背动脉搏动、有无肿胀及花斑等血运情况。一旦出现缺血应立即查找原因，评估插管位置、下肢灌注管血流是否通畅、有无血栓形成、ECMO流量是否充足，并及时处理。

3.5 急性肾损伤 ECMO治疗时急性肾损伤发生率高是导致患者死亡的高危因素之一[27]。不同的研究对急性肾损伤定义不同，其发生率也存在较大差异，约为28%～74%[8,28]。休克、缺氧、感染、溶血、ECMO环路与血液接触诱发的炎症反应、缺血再灌注损伤等原因均可导致急性肾损伤的发生。急性肾损伤的预防及处理措施：(1)积极改善导致急性肾损伤的诱因，尽量避免使用肾毒性药物。(2)连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)对急性肾损伤有确切的改善作用，但目前对于CRRT的治疗时机仍无定论，ECMO治疗期间需密切监测肾功能及尿量情况，一旦出现药物治疗无法改善的严重内环境紊乱、液体超负荷，应尽早行CRRT治疗。

3.6 神经系统并发症 常见的神经系统并发症有缺血性卒中、出血性卒中、脑死亡、癫痫。有研究分析ELSO数据库中的相关资料发现，2013～2017年接受ECMO V-A模式治疗的10 342例患者中，有813例(7.9%)患者出现了至少一种类型的神经系统并发症，总体病死率为56%，其中出血性卒中病死率高达86%[29]。ECMO治疗时神经系统并发症的发生机制有：ECMO治疗期间颅内血管自动调节功能受损引起低灌注和缺血性损伤、PaCO2水平骤降后脑血管收缩引起脑血流骤减、与抗凝相关的颅内出血及脑栓塞等[30]。本研究观察到ECMO治疗过程中脑出血的发生率为9.0%，病死率高达88.9%(8/9)；脑梗死发生率为6.0%，病死率高达83.3%(5/6)，因此临床中应高度重视、及时处理ECMO治疗过程中出现的此类并发症。神经系统并发症的预防及处理措施：(1)治疗期间常需镇静治疗，难以评估患者的神志变化，因此须密切观察瞳孔大小、血压波动情况。本研究中有9例患者出现脑出血，其中有7例可观察到血压突然明显增高，提示如发生难以解释的高血压应警惕脑出血发生。(2)头颅CT、经颅多普勒超声、脑电图是评估颅内病变及脑血流的重要手段。如发生颅内出血应立即停止抗凝、尽早撤除ECMO装置，必要时可考虑外科手术清除血肿。

3.7 机械并发症 机械并发症以氧合器血浆渗漏较为常见，发生原因与氧合器材料、血栓形成、血液破坏、ECMO长时间辅助等多种因素有关，本研究中氧合器血浆渗漏发生率为17%，发生率较高。循环管路系统破裂可导致血液快速大量丢失或气体栓塞，如不及时处理可导致患者死亡。本研究中有4例患者出现管路接头破裂(如图5)，1例患者出现流量传感器接头破裂(如图6)，均因出血量不多、发现及时并更换接头而未发生严重后果。机械并发症的预防及处理措施：(1)注意观察膜肺表面有无血栓形成，血浆渗漏导致膜肺气体交换功能明显下降时须更换膜肺。(2)连接管路系统时须避免力度过大，特别是旋紧接头处的螺帽时须注意把握力度，可用胶布缠绕固定螺帽以避免松脱。

综上所述，并发症是导致ECMO治疗失败的重要原因，本研究中急性肾损伤是发生率最高的并发症，脑出血、下肢缺血是ECMO治疗患者死亡的危险因素。必须高度重视ECMO的并发症，实施ECMO治疗过程中应规范化管理、严密监测相关并发症，一旦出现并发症应尽早采取合理有效的处理措施。