基于本底剂量计划功能的两种调强技术在乳腺癌保乳治疗中的应用研究

龚筱钦，杨灵杰，陈 飞，李春梅，胡 静，戴春华，游 涛

1 江苏大学附属医院，江苏镇江 212000；2 解放军 63680 部队医院，江苏无锡 214400；3 新疆生产建设兵团第四师医院，新疆伊犁 835000

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一，发生率居女性恶性肿瘤首位，且发病年龄日趋年轻化[1-2]。乳腺癌的外科治疗方式可分为保乳和根治，早期乳腺癌保乳术后辅助放疗是早期乳腺癌主要治疗模式，能减少局部复发率，提高长期生存率[3]。传统三维适行放疗(3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，因靶区随呼吸运动明显，采用两切线野并将胸廓方向适形的叶片整体外放2 cm 来减弱呼吸运动带来的影响，但靶区剂量适形性和均匀性难以满足临床要求，特别是对心脏和肺等危及器官产生过多的受照剂量而不适用于保乳术后患者[4]。调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)用于乳腺癌术后治疗可明显改善靶区内照射剂量的均匀性，并能显著减少心肺等周围重要组织器官的受照剂量，降低正常组织放疗晚期并发症发生率[5-6]。近年来，为避免放射性肺炎、心脏毒性不良反应以及健侧乳腺二次肿瘤等放射性并发症，一种适形加调强技术——混合调强放射治疗(hybrid intensity modulated radiotherapy，Hy_IMRT)已应用于临床[7-9]。瓦里安本底剂量计划(base dose plan，BDP)这一功能，优化时可以考虑叠加计划对结构的剂量贡献，平衡剂量的“热点”和“冷点”，对放疗剂量的优化有着重大作用。本研究基于BDP 功能，比较乳腺癌保乳术后基于3D-CRT 已有剂量计划的混合调强与单纯调强的剂量学差异，并使用剂量验证系统对乳腺癌这两种放疗计划进行剂量验证，从剂量学角度和验证结果进行分析和评价，为BDP 功能应用于临床提供数据参考。

对象与方法

1 研究对象 选取2018 年8 月- 2020 年12 月于江苏大学附属医院放疗科治疗的15 例早期乳腺癌保乳术后无锁骨上淋巴结转移的女性患者作为研究对象，其中左乳10 例，右乳5 例；年龄35 ～65 岁，中位值48 岁。纳入标准：1)病理诊断为乳腺癌且符合保乳术适应证；计划靶区(planning target volume，PTV)体积394.7～839.8 cm3，中位值505.1 cm3；2)腋窝无肿大淋巴结，无锁骨上淋巴结转移；3)无其他全身性疾病，无转移；4)心肝肾功能正常；精神正常。排除标准：1)有淋巴结转移；2)有多器官功能衰竭；3)不符合保乳治疗的指征。

2 仪器与设备 Philips Brilliance CT Big Bore(荷兰飞利浦公司)；Truebeam STX 直线加速器(美国瓦里安公司)，配备120 叶多叶光栅系统(Multi-leaf Collimators，MLC)，该MLC 中间32 对叶片等中心投影宽度为0.25 cm，两边各14 对叶片为0.5 cm，最大射野22 cm×40 cm，治疗计划系统为Varian Eclipse 13.6(美国瓦里安公司)。

3 靶区及危及器官勾画 患者采用仰卧位体部真空袋固定，双手抱肘置于额头，飞利浦大孔径CT 扫描，范围从锁骨头水平至膈下5 cm，扫描层厚和层间距为3 mm，3 mm 重建后的图像传至TPS 13.6 系统。由放疗科主任医师勾画临床靶区(clinical target volume，CTV)，而后均匀外扩成计划靶区PTV，靠近皮肤一侧的前界取皮下5 mm，另外勾画肿瘤加量区，剂量为60 Gy/30 次，单次剂量2 Gy，PTV 剂量为50 Gy/25 次，单次剂量2 Gy，按肿瘤放射治疗组(radiation therapy oncology group，RTOG)标准勾画危及器官(organs at rish，OAR)，包括双肺(患侧肺需减去PTV)、心脏、肝、健侧乳腺。15 例患者的PTV 中体积最大839.8 cm3，最小394.7 cm3。

4 放疗计划设计 选择Truebeam STX 直线加速器，能量选择6 MV X 线，用Varian Eclipse 13.6计划系统为每个病例设计2 组计划，分别命名IMRT 和Hy_IMRT，具体布野方式如图1。IMRT：采用7 野共面，主野方向同常规野切线，其余5 个野在切线野180°范围内均匀布野，根据患者实际情况可适当调整5°～10°，准直器角度为0°，剂量率为600 mU/min(图1A)。PTV 处方剂量为50 Gy/25 次，后瘤床PGTV 局部加量10 Gy/5 次。Hy_IMRT：首先应用两个内外切线野做一个适形计划(图1B)，要求角度合适，包括整个PTV。适形野MLC margin 在PTV 上均匀外放1.0 cm，布野根据穿过患侧乳腺及肺且受照射体积最少采用同适形计划的两切线野角度，给予处方剂量的80%的剂量，即1.6 Gy×25 次；然后创建一个IMRT 计划，布野角度同图1A，给予20%的处方剂量，即0.4 Gy×25 次。采用瓦里安Eclipse13.6版本中的BDP 功能，优化时以80%的切线野计划为本底计划。优化的靶区剂量必须是适形计划处方量与调强计划的处方量之和，危及器官的限量必须大于本底计划的受量。临床评估计划时需叠加两组计划得到总的计划剂量(图1C)。最后同IMRT 调强技术，对瘤床部位PGTV 加量。为评估计划的一致性，剂量归一要求100%的处方剂量包绕95%的靶区体积。Hy_IMRT 及IMRT 两种技术均通过临床常用的剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)评估。

图1 IMRT(A)、Hy_IMRT(B)技术计划射野示意图及Hy_IMRT 技术中适形野及调强野的叠加示意图(C)Fig.1 Distribution map of radiation field in IMRT (A),Hy_IMRT (B) and superposition of conformal field and intensity modulation field in Hy_IMRT (C)

5 评估指标 将Truebean 直线加速器的AS1200电子射束影像装置(eclectronic portal imaging)伸展至预定的等中心位置，伸出影像探测板，加速器出束，执行剂量验证，并使用Gamma 分析工具比较计划剂量分布与测量分布，分析参数具体设定：距离符合度3 mm，标准剂量差异3%。靶区参数比较包括D95%、D100%、D5%(Dx%表示x%的靶区体积接受的照射剂量)、处方剂量的体积百分比V95%、V105%(Vx%表示x%的处方剂量所占的靶区体积)和靶区平均剂量(Dmean)、适形指数(conformity index，CI)[10]。

其中，VT，ref 为参考等剂量线与靶区重叠部分体积；VT 为靶区体积、Vref 为参考等剂量线体积。CI 介于0～1 之间，越大则适形度越好。均匀指数(homegeneity index，HI)，HI=D5%/D95%[10]。其中，D5%表示5%靶区体积剂量；D95%表示95%靶区体积剂量。HI 值越大说明超过处方剂量越大，处方剂量分布越不均匀。危及器官和正常组织的剂量学比较包括：患侧肺V5Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean；心 脏 V10Gy、V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean；健侧肺V5Gy、健侧乳腺Dmean、Dmax；脊髓Dmax(VxGy表示xGy照射剂量器官相对体积，Dmean表示平均剂量，Dmax表示最大剂量)。

6 统计学方法 数据分析采用SPSS23.0 统计软件，计量资料以±s表示，组间比较配对t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 PTV 的剂量比较 Hy_IMRT 计划的V105%、Dmax、CI、Dmean均低于IMRT，且差异有统计学意义(P＜0.05)，V95%和HI 指标差异无统计学意义(P＞0.05)(表1)，说明Hy_IMRT 技术的剂量热点低于IMRT，而IMRT 技术的平均剂量及适形性更好。图2 可视化展现了1 例左侧乳腺癌患者的两组计划放疗剂量分布对比图，图中可见IMRT计划的适形性更具优势；Hy_IMRT 计划低剂量区域能更好地避开健侧器官。

表1 两组计划中PTV 的剂量学比较Tab.1 Dosimetric comparison of PTV between the two groups

图2 IMRT(A)、Hy_IMRT(B)计划放疗剂量分布图Fig.2 Comparison of radiotherapy dose between IMRT(A) and Hy_IMRT(B)

2 肺的剂量比较 对于患侧肺V5Gy，Hy_IMRT低于IMRT(P＜0.05)；在V20Gy、V30Gy、V40Gy、Dmean方面，Hy_IMRT计划均高于IMRT 计划(P＜0.05)；健侧肺的V5Gy，Hy_IMRT 显著低于IMRT(P＜0.05)，见表2。说明Hy_IMRT 技术中患侧肺受到＜5Gy 剂量的体积较IMRT 少，Hy_IMRT 对低剂量区和健侧肺的保护更好。

表2 两组计划肺组织的剂量学比较Tab.2 Dosimetric comparison of lungs between the two groups

3 心脏剂量指标比较 Hy_IMRT 计划的Dmean、V10Gy及V20Gy低于IMRT 计划，且差异有统计学意义(P＜0.05)；而V30Gy、V40Gy，Hy_IMRT 高于IMRT，但差异无统计学意义(P＞0.05)(表3)。说明Hy_IMRT 技术能明显降低患者心脏的平均受量，心脏受到＜20Gy 剂量的体积小于IMRT 技术。

表3 两组计划心脏的剂量学比较Tab.3 Dosimetric comparison of heart between the two groups

4 脊髓Dmax、健侧乳腺Dmean、MU比较 Hy_IMRT 均低于IMRT，差异有统计学意义(P＜0.05)；在验证计划的通过率比较中，两组计划通过率相似(P＞0.05)(表4)。说明Hy_IMRT 技术能更好地保护脊髓及健侧乳腺，尤其健侧乳腺的保护能更好地预防乳腺二次肿瘤的发生。在执行放疗计划时，Hy_IMRT 技术跳数更少，效率更高。

表4 脊髓Dmax、健侧乳腺Dmean、MU 比较Tab.4 Comparison of spinal cord Dmax,contralateral breast Dmean and MU

讨论

早期乳腺癌保乳术后进行放射治疗可提高病灶的局部控制率，使其达到与乳腺癌根治术相似的效果。由于放射治疗会引起一些晚期并发症，严重者可能导致死亡，所以必须要尽量减少对患者正常组织的放射损伤[11-12]。传统的3D-CRT 计划采用2 野照射，虽然治疗时间较短，但放疗靶区内剂量分布不均匀，靶区适行度较低，高剂量区范围较大，对于正常器官的保护较差。与3D-CRT 相比，IMRT 技术通过多个射野角度，多子野权重优化设置，在很大程度上降低了正常组织的受照剂量并提高靶区适形度，但技术较复杂，每个照射野所包含的子野数较多，导致照射时间较长[13-15]。目前，全调强方式是乳腺癌根治术后放疗患者或未考虑呼吸运动引起的靶区运动对于剂量分布影响而普遍采用的技术，如前所述，呼吸引起乳腺靶区运动幅度较大，需要在计划设计时予以考虑。本研究中基于3D-CRT 技术的IMRT 混合调强技术，一方面考虑了呼吸引起的靶区运动对患者实际受剂量分布的影响，另外一方面由于使用BDP 功能，系统将弥补本底计划中不足(热点/冷点)，可提高靶区内剂量分布的适形性和均匀性。且其内外切线野的布野方式可以很好地降低肺内的低剂量区域面积，降低放射性肺炎的发生率。

相关研究表明，放射性肺炎的发生不仅与肺的平均剂量和V20Gy相关，V5Gy也与放射性肺损伤发生密切相关，是乳腺癌放疗中不可忽略的问题[16-18]。本研究中，与单纯IMRT 计划相比，Hy_IMRT 通过80%处方剂量的适形布野，可以对肺组织进行遮挡，患侧肺V5Gy低于IMRT，肺组织低剂量区受照射体积较IMRT 少。健侧肺的V5Gy接近零，相比IMRT，几乎未受到剂量照射。另外乳腺组织对放射线极为敏感，健侧乳腺的保护对于降低二次患癌风险尤为重要。有研究表明，放射治疗时心脏、健侧乳腺受到的低剂量区域越少，放疗引起的晚期不良反应及二次肿瘤的概率越小[19-20]，本研究中，患者心脏Dmean、V10Gy、V20Gy和健侧乳腺的Dmean明显小于IMRT，危及器官的低剂量区保护更好。IMRT 的CI 高于Hy_IMRT，表明IMRT 技术有更好的靶区适形性。IMRT 在患侧肺的Dmean、V20Gy、V30Gy保护上具有优势。从患者数据中发现，Hy_IMRT 的患侧肺保护不如IMRT(肺体积均＜900cm3)，有可能与患者乳腺大小和靶区体积及位置有关。本研究局限之处：乳腺癌患者的放疗靶区由一名放疗科主任医师勾画完成，可能存在主观性，另外后续的研究中我们可以增加病例数，并严格筛选病例的身高、体质量、临床分期、靶区体积、是否做过新辅助化疗等情况。

在计划剂量验证中，瓦里安影像验证系统由于操作简单，显示结果及时，被越来越多用于调强放疗的剂量验证中。本研究结果显示Hy_IMRT的Gamma 通过率为98.57%±1.06%，IMRT 的通过率为99.86%±0.15%，Gamma 通过率的平均值均＞97%，说明这两种计划方法的PD 验证结果总体上都较好。

综上所述，对于早期保乳术且无锁骨上淋巴结转移的患者，Hy_IMRT 中80%的处方剂量能确保靶区随呼吸运动不受影响，靶区高剂量区体积和高点都低于IMRT，尤其在正常组织的保护上表现出了明显的优势，而IMRT 中靶区能接受更高的平均剂量，对于降低危及器官的高剂量区有明显的优势。Hy_IMRT 和IMRT 计划的剂量验证通过率都较好。针对这些特点，对于此类乳腺癌患者，临床设计计划时可根据患者实际情况(如心肺功能状况、肺组织的体积、肿瘤靶区大小)和病情需要选择合适的放疗技术。