军团菌肺炎临床分析并文献复习

段智梅，魏腾陈,2，王凯飞，徐 轶，解立新，谢 菲

1 解放军总医院 呼吸与危重症医学部，北京 100853；2 联勤保障部队第 907 医院 呼吸内科，福建南平353000

军团菌肺炎(Legionella pneumonia，Lp)又称军团菌病(Legionnaires’ disease，LD)，是一种主要由嗜肺军团菌(Legionella pneumophila，LP)引起的肺部感染性疾病，常表现为严重且可能致命的肺炎，死亡率可达10%～46%，有时可呈暴发，近年来其发病率呈增高趋势[1-5]。由于其临床表现及影像学表现不典型，易造成误诊及漏诊[3]。本文回顾解放军总医院第一医学中心诊断的9 例散发Lp 病例的临床资料，分析临床特征、影像学表现、治疗及转归等，以提高对该疾病的诊治水平。

资料与方法

1 资料收集 解放军总医院第一医学中心2019 年3 月- 2021 年10 月诊断为Lp 的全部9 例患者临床资料。本研究通过医院伦理委员会审核(伦理号：S2019-266-02)。

2 方法 收集患者的人口学资料、基础疾病、临床表现、实验室检查、影像学检查、诊断方法、治疗及转归等。

结果

1 人口学资料及临床表现 9 例Lp 患者中6 例男性，3 例女性，中位年龄66(25～82)岁。2 例有吸烟史，2 例有明确旅居史，1 例发病前有淋雨史，1 例血液系统恶性肿瘤患者发病前曾有进食外卖史。9 例均急性起病，均表现有发热、咳嗽，体温高峰多在39.0～40.0℃，咳嗽，无明显咳痰，大多数患者伴有呼吸困难或胸闷。9 例均有基础疾病，5 例因基础疾病应用激素及免疫抑制剂或化疗等(1 例IgA 肾病、2 例血液系统肿瘤，2 例风湿免疫系统疾病)，4 例有2 型糖尿病、高血压、冠心病等慢性基础疾病。见表1。

表1 9 例Lp 患者人口学资料及临床表现Tab.1 Demographic information and clinical manifestations of the 9 patients with Legionella pneumonia

2 实验室检查 血常规提示5 例白细胞计数明显升高，2 例血液系统恶性肿瘤患者出现血红蛋白、白细胞计数及血小板计数明显降低；8 例出现中性粒细胞百分比明显升高，在90%以上；7 例出现淋巴细胞百分比明显下降。感染指标提示9 例C 反应蛋白及白细胞介素-6 均升高；7 例降钙素原明显升高，1 例高达72.89ng/mL。5 例出现镜下血尿。8 例出现低蛋白血症，3 例肝酶升高。2 例肌酐升高，5 例尿素氮升高。2 例血钠下降；8 例血钾下降，1 例血钾升高；6 例血磷下降，1 例血磷升高。5 例乳酸脱氢酶升高，8 例脑利钠肽明显升高。6 例合并其他细菌感染。见表2。

表2 9 例Lp 患者实验室检查Tab.2 Laboratory testing of the 9 patients with Legionella pneumonia

3 影像学表现 9 例胸部CT 主要表现为渗出及实变，周围可见磨玻璃影，病灶内可见支气管充气征，以双肺病变为主。5 例伴有胸腔积液，2 例胸膜增厚。见表3 和图1。

表3 9 例Lp 患者影像学表现Tab.3 Imaging examination of the 9 patients with Legionella pneumonia

图1 Lp 患者胸部影像表现Fig.1 Chest imaging of Legionella pneumonia

4 诊断 9 例均符合2016 年中国成人社区获得性肺炎(CAP)临床诊断标准[6]，并分别通过痰、肺泡灌洗液和(或)血宏基因组二代测序(mNGS)检测到军团菌核酸片段、尿军团菌抗原阳性、军团菌抗体阳性等明确诊断。见表2。

5 治疗及预后 9 例发病到确诊时间均在1 周及以上，6 例APACHEⅡ ≥ 15 分；呼吸支持方式上，3 例气管插管，4 例给予经鼻高流量氧气湿化治疗仪治疗。所有患者均出现多系统受累，受累系统除呼吸系统外，以消化系统、神经系统及内环境紊乱为著。明确诊断前予经验性抗感染治疗，5 例予左氧氟沙星经验性抗感染，确诊为Lp 后9 例均调整为以左氧氟沙星或米诺环素为基础的治疗方案。合并其他细菌感染的患者较无其他细菌感染的患者病情重、治疗时间长、治疗花费高。9 例住院时间为7～45 d，治疗疗程为1 ～7 周。8 例好转出院，1 例因呼吸衰竭及感染性休克死亡。见表4。

表4 9 例Lp 患者治疗及预后Tab.4 Treatment adjustment and outcome of the 9 patients with Legionella pneumonia

讨论

嗜肺军团菌是军团菌的一种，属需氧革兰染色阴性、细胞内寄生菌[3]，因1976 年人类首次暴发感染而命名。军团菌广泛存在于自然界，尤其是温暖潮湿的环境，如天然水源、人工冷水、热水系统、潮湿的土壤及肥料中[1,5]。其引起的临床表现多种多样，从称为庞蒂亚克热(pontiac fever，PF)的轻度自限性发热性疾病到严重且可能致命的肺炎，即军团菌病，有时可暴发流行[4]。降雨、高湿度和在有堆肥的花园中工作是感染军团菌病的危险因素[7]。本研究病例中1 例淋雨后出现感染。

近90% Lp 是由嗜肺军团菌引起的一种非动物疫源性、非典型肺炎[5,8-9]。嗜肺军团菌可分为15 个血清型，美国及欧洲最常见的致病血清型为1 型，占总体病例的90%；而澳大利亚、新西兰的军团菌病例中，长滩军团菌占50%～60%[5]。人类可因吸入受污染的人造水源(如淋浴、热水浴缸、空调冷却水塔、饮水机等)产生的含军团菌的气溶胶引起Lp[1-2,5]。本研究病例中2 例有明确旅居史及空调、淋浴使用史。

嗜肺军团菌属于胞内寄生病原菌，病原菌经肺吸入后，首先进入肺泡巨噬细胞，通过独特的分泌系统(Ⅳ型分泌系统，T4SS)形成一个与膜结合的复制生态位，称为军团菌包含液泡(legionellacontaining vacuole，LCV)，使其能够逃避溶酶体降解、躲避细胞内防御和截获营养物质以进行细菌复制[1,5,8,10-11]。嗜肺军团菌在体内存在双相的生存周期，即无毒性的复制相及有毒性的传播相。双相周期的转化主要依赖于碳存储调节因子A(carbon storage regulator A，CsrA)，一种RNA 结合蛋白，当在营养丰富的LCV 中，CsrA 高表达，军团菌呈复制相，无鞭毛，可持续16～20 h；当营养物质消耗殆尽或细菌密度较高状态下，CsrA低表达，军团菌释放出毒力因子，使宿主细胞破裂。此时的军团菌带有鞭毛，具有高度的运动性和致病力，表达传播特性，如运动性、渗透性、耐酸性及细胞毒性，从破裂的宿主细胞中逃出，被新的巨噬细胞吞噬，开启下一轮的感染[5,11]。军团菌进入人体后是否发展为严重的感染性疾病与其是否在细胞内大量复制有关[1]。军团菌进入人体后，首先激活固有免疫应答，产生对其的清除作用。单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等固有免疫细胞均在这一过程中起重要作用。CD4+T淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞及B 细胞同样参与军团菌感染的适应性免疫[1]。

军团菌肺炎的急性期病理改变为纤维素性肺炎和急性弥漫性肺泡损伤，常见散在小脓肿，后期肺部渗出物和透明膜机化及间质纤维化。约1/3 患者累及胸膜，呈浆液性、浆液纤维素性或化脓性胸膜炎改变。军团菌本身拥有的抗原，如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、鞭毛蛋白、热休克蛋白、外膜蛋白等，可经淋巴及血行播散至肺外器官，引起多系统症状。表现为急性纤维蛋白化脓性肺炎，呈小叶性分布，迅速进展，极易发展为致命的军团菌感染。军团菌感染后的严重程度与细菌量及感染宿主的免疫程度相关[1]。本研究中4 例应用激素 + 免疫抑制剂/化疗患者，APACHEⅡ评分均属重症，其中1 例治疗无效死亡。

军团菌在感染人体后的表现存在个体差异，一部分健康人在感染军团菌后并未出现严重的肺炎，而是表现为自限性的PF[1]，一部分患者进展为感染性休克、多脏器功能衰竭需要ECMO 支持等[3,12-13]。目前的临床研究认为存在高危因素的患者更易患严重的军团菌病[1]。军团菌感染的高危因素包括夏末秋初、50 岁以上人群、男性、吸烟、伴有慢性肺部基础疾病、糖尿病、恶性肿瘤、免疫功能不全患者、实体器官移植、同体/异体造血干细胞移植、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染患者以及接触受污染的水源等[3,5,13]。本文9 例散发患者无明显季节性分布，其中男性6 例，女性3 例。2 例有吸烟史。除2 例(均为应用激素+免疫抑制剂/化疗)外，余7 例年龄均在50 岁以上。

Lp 的临床表现及实验室检查常缺乏特异性。其常见临床表现为高热、寒战、干咳、呼吸困难、胸膜炎样胸痛、头痛、肌痛、全身乏力、谵妄等。Lp 临床症状缺乏特异性，但常伴有消化道症状、中枢神经系统症状等肺外表现。肺外表现常见。神经系统的常见症状为头痛，精神状态改变，如谵妄、嗜睡。心脏症状主要表现为相对缓脉。消化系统表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、水样便及转氨酶升高。泌尿系统表现为早期一过性镜下血尿及肾功能受损。实验室检查可有白细胞及中性粒细胞升高，C 反应蛋白、降钙素原、白细胞介素-6 升高及红细胞沉降率增快，肌酸激酶、乳酸脱氢酶升高，电解质紊乱等[3,13-15]。本研究中9 例均表现有发热、干咳及不同程度的呼吸困难；9 例均表现为多系统受累，消化系统受累最常见，6 例出现腹痛、腹泻，3 例出现转氨酶升高，5 例出现相对缓脉，病例1、病例2 在病程中出现谵妄，病例9 出现嗜睡。实验室检查与文献相符，9 例C 反应蛋白、白细胞介素-6 均有升高，5 例白细胞计数、7 例降钙素原、8 例中性粒细胞比例均明显升高；镜下血尿、肾功能、肝功能异常、电解质紊乱等也较常见。

Lp 胸部影像无特异性，胸片早期常为单叶边界不清的斑片状含气浸润影，数天内快速进展为实变影伴支气管充气征，双侧不对称分布，偶见坏死性空洞影。而在免疫抑制患者多为双肺浸润，空洞易见。胸部高分辨率CT 表现为多段、多叶的实变影，其内可见支气管充气征，周围可见磨玻璃影，病情进展，可见空洞形成，患侧胸膜受累，可有少量胸腔积液，淋巴结肿大少见[13]。本研究中9 例均表现为多段受累，7 例出现多叶受累，均表现为斑片状密度增高影或实变影，周围可见磨玻璃影，其内可见支气管充气征，5 例伴有胸腔积液，2 例伴胸膜肥厚，仅1 例出现淋巴结肿大，与文献报道类似。

根据临床症状、影像学表现及流行病学史，需要与肺炎链球菌性肺炎、肺炎克雷伯菌肺炎、葡萄球菌肺炎、支原体肺炎、鹦鹉热衣原体肺炎、流感病毒肺炎、COVID-19、腺病毒肺炎、真菌性肺炎等相鉴别[3,13-14,16]。流感病毒性肺炎、COVID-19 的流行病学史可作为主要鉴别诊断要点。重症的鹦鹉热与重症的军团病有很多相似之处，包括肺外表现、生物学特征和临床检验结果等。鹦鹉热患者鸟禽类接触史是重要的鉴别要点。发病前2 周的旅游及宾馆居住史可作为军团菌肺炎的重要病史。

Lp 确诊依赖实验室检查，包括军团菌尿抗原、免疫荧光抗体和酶联免疫吸附试验，或从痰、肺泡灌洗液、胸腔积液、血液等标本中培养分离病原体[9]。军团菌尿抗原只针对嗜肺军团菌血清1 型，阳性可确诊[9]。标本培养是军团菌病的诊断金标准[9]，但因营养要求苛刻，培养时间长等不利于军团菌病的诊治。目前mNGS 检测尚未作为军团菌感染常规病原检测技术，但相较于传统临床微生物学检测方法，其具有无需培养，无需预设，同时广覆盖多种类型病原体的特点，使得临床能够快速、全面和准确地检测感染相关病原体，尤其是对于传统临床微生物学难以检测的、少见的或混合感染[17]。本研究9 例中，6 例军团菌尿抗原阳性、5 例肺泡灌洗液mNGS、5 例血mNGS、2 例痰mNGS 及1 例军团菌抗体阳性而诊断。其中病例1、病例7、病例8 血NGS 也出现较高的军团菌序列数，提示对于危重症患者如不能完成支气管镜检查或诱导痰mNGS 检测，血液也可以作为一种选择。

本病的治疗应选择细胞内活性高的抗生素，如大环内酯(红霉素、阿奇霉素等)、新氟喹诺酮类、利福平、多西环素、米诺环素等抗菌药物[3]。由于左氧氟沙星和阿奇霉素有杀菌作用，在细胞内能达到较高浓度，可穿透肺组织，且能有效对抗可造成人类感染的各种军团菌，故为军团菌病的首选治疗用药。至少治疗5d，直到其临床情况稳定且至少48h 无发热时才考虑停止治疗。重度肺炎或同时患有其他慢性疾病时可能见效较慢，通常需要治疗7～10d，对于免疫抑制宿主，推荐左氧氟沙星21d 的疗程[3]。研究显示对军团菌属所致CAP 患者未及时采取适宜的抗生素治疗会增加死亡率[18]。Lp 预后不良的因素包括年龄、慢性肺部基础疾病、免疫功能低下、多叶受累、严重低氧需要机械通气支持、终末期肾病、延迟使用恰当的抗生素、HIV 感染、糖尿病、脓毒性休克、低钠血症等[3]。由于军团菌病在未经诊断性检查时难以与其他肺炎类型区分，故我们在经验性治疗时倾向于纳入针对非典型病原体的抗生素[6,19]。本组明确诊断前予经验性抗感染治疗，5例给予左氧氟沙星经验性抗感染，确诊为Lp 后9 例均调整为以左氧氟沙星或米诺环素为基础的治疗方案，疗程为1～7 周。8 例好转出院，1 例系统性血管炎应用激素及免疫抑制剂而出现免疫功能低下的74 岁女性，最终因呼吸衰竭、感染性休克死亡。

综上所述，当患者疑诊为社区获得性肺炎，伴有神经系统、心血管系统、消化系统等症状，同时出现低钠血症、低磷血症，且为β 内酰胺类抗生素治疗无效的肺炎时应考虑Lp 可能[3,13-14]。推定诊断应尽快完善特异性检测和抗军团菌治疗，以防止发展为重症及死亡。