热毒宁注射液早期阻断中低危社区获得性肺炎向脓毒症发展的回顾性分析∗

周运航 袁思成 黄肖玲 华胜毅 芮庆林

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

脓毒症（Sepsis）为免疫反应失调而危及器官功能及生命的证候表现，临床上多与感染相关，是目前急诊及重症监护室中高病死率的临床综合征［1］。基于急诊医学的专业特点，2017年1月世界卫生组织针对脓毒症率先提出“预防、诊断和临床处理一体化干预”的理念。2018年5月中国也提出开展“中国预防脓毒症行动”，认为对脓毒症要做到“早预防、发现、干预”，把预防和阻断脓毒症作为关键环节，做好提前的感染控制、炎症调控等［2］。而其思维内涵与中医学“未病先防，既病防传”的治未病理论一致。目前研究已发现及早应用中医药治疗可有效地促进感染控制与疾病的痊愈康复，并且中国也率先提出“中医药补充抗生素治疗脓毒症”理念［3］，并不断付诸实践［4］。早期的中医药干预将会在感染性疾病的治疗中占据越发重要的地位。热毒宁注射液作为临床急诊常用的清热透邪、疏风解毒中药注射剂，由青蒿、栀子、金银花组成，对各类呼吸道感染具有良好的临床疗效，但目前缺乏针对脓毒症的早期干预研究［5］。本研究团队聚焦于中低危社区获得性肺炎（CAP）院内发生脓毒症的影响因素以及热毒宁注射液早期干预对于脓毒症发生的影响进行回顾性的研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准参照2016版《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》［6］CAP的诊断标准。中医诊断标准及证型符合《社区获得性肺炎中医证候诊断标准（2011版）》［7］。脓毒症发生标准参考《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》［2］，感染+序贯器官衰竭评分（SOFA）≥2分。纳入标准：符合CAP诊断；肺炎严重指数（PSI）评分≤130分，≥50分；起病至住院前无使用其他中药注射液治疗。

1.2 病例来源 南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）急诊病区住院资料中提取2016年6月至2021年2月中低危CAP的住院患者1 118例。本试验经江苏省中医院伦理委员会批准。

1.3 研究方法 1）收集病例：研究采取回顾性研究的方法，收集江苏省中医院急诊病区符合标准的中低危CAP病例。2）录入信息：收集患者性别、年龄、基础疾病（入院时情况）、中医证候情况，记录PSI评分［8］（包括20项，为年龄、基础病、体征、实验检测等4大类，中危为91～130分，低危为Ⅲ级71～90，Ⅱ级<70分）、热毒宁注射液治疗、中药治疗情况（住院期间的前3 d运用中医药辨证治疗）和最终脓毒症发生与最终治疗有效率情况。3）分析思路：以logistic回归分析中低危CAP患者住院期间发生脓毒血症的因素，并根据住院期间前3 d运用热毒宁注射液≥40 mL分为热毒宁组与对照组，其中热毒宁组137例，对照组981例。在客观比较两组病患基本情况后，进行1∶1倾向性匹配，在双方一般情况均衡的情况下比较两组脓毒症发生率及最终临床疗效。4）治疗：对照组根据指南［6］要求，以经验性抗菌治疗为主，同时结合病原学结果精准性抗菌治疗，配合解痉平喘、痰液稀释、吸痰、营养支持、免疫抗炎等，必要时予机械通气、液体复苏等。热毒宁组在基础治疗上加用热毒宁注射液（江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20050217）20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL静滴治疗。

1.4 评价指标 1）脓毒症发生情况。住院期间CAP病情恶化，出现“感染+SOFA≥2分”即为脓毒症发生。2）临床疗效评价。根据《中药新药临床研究指导原则》［9］拟定。治愈：患者咳嗽、咯痰症状及肺部啰音消失，体温正常，影像学炎性阴影病灶消失，感染指标正常。好转：患者临床症状体征明显减轻，体温正常，影像学提示片状的炎性阴影病灶明显减轻，感染指标基本恢复正常。无效：患者临床症状未改善，影像学提示炎症阴影灶未见明显吸收，感染指标未见明显降低或升高，甚至病情加重，病患选择放弃出院或者院内、外周转延长治疗。死亡：患者死亡。

1.5 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件。常规资料使用频数、百分率进行比较，计量资料数据中正态分布以（±s）描述，偏态分布数据以中位数（四分位数间距）描述，组间比较计数资料采用χ2检验。计量资料比较，两组独立、正态、方差齐资料进行t检验；偏态数据用Mann-Whitney U检验；危险因素分析采用二分类logistic回归分析，先进行单因素分析，选取P<0.1为有统计学意义，再对有统计学意义的指标进行向前逐步分析法，确定最终相关因素。倾向性匹配按照1∶1比例进行，匹配容差0.02，所有统计检验采用双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 见表1。分析基线情况，两组在年龄、性别、基础病等方面无统计学差异（P>0.05），PSI评分、中药治疗差异具有统计学意义（P<0.05）。

表1 两组临床疗效比较

2.2 CAP院内脓毒症发生的影响因素分析 见表2，表3。在收集资料的基础上对连续性变量PSI评分。分类变量：年龄≥65岁、性别、是否ICU治疗。基础病：肝、肾功能不全、低氧血症、心功能不全、房颤、Ⅱ型糖尿病、脑梗死、恶性肿瘤病史、低蛋白血症。治疗方面：中药治疗、热毒宁治疗等因素与脓毒症发生进行单因素二分类logistic回归分析，以P<0.1为标准，发现年龄≥65岁、PSI评分、ICU、低氧血症、低蛋白血症、肝、肾功能不全、中药治疗、热毒宁治疗9个因素具有统计学差异（P<0.1）。将此9个因素再与结局进行逐步向前回归分析，发现中药治疗（OR=0.476）、肺炎严重度PSI评分（OR=1.038）、低氧血症（OR=6.721）为影响中低危CAP院内发生脓毒症的相关因素（P<0.05）。

表2 中低危CAP住院患者发生脓毒症的单因素分析

表3 中低危CAP住院患者发生脓毒症的多因素分析

2.3 倾向性匹配 见表4，表5。结合表2，表3的回归分析结果，其中中药治疗、PSI评分均为影响预后的重要因素，在基线比较时两组均衡性差，遂以倾向性匹配进行基线调整，以年龄≥65岁、中药治疗、PSI评分、ICU比例、低氧血症5个主要的预测因素进行匹配，容差设为0.02，结果有完全匹配：7；模糊匹配：130。再进行基线比较，发现ICU比例、肝功能仍存在差异，结合回归分析结果，认为这两个因素对预后无影响，非混杂因素。

表4 重要一般资料比较

表5 混杂因素分析

2.4 两组脓毒症发生概率比较 见表6。匹配前，热毒宁组发生率（2.2%）明显低于对照组（7.4%），差异具有统计学意义（χ2=5.233，P=0.022）。经过倾向性匹配后，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.147，P=0.702），提示早期运用热毒宁注射液无减少中低危CAP院内发生脓毒症的相关优势。

表6 两组脓毒症发生概率比较［n（%）］

2.5 两组最终疗效比较 见表7。匹配前，热毒宁组临床有效率明显高于对照组，死亡率低于对照组（χ2=29.634，P<0.001）；匹配后，热毒宁组与对照组相比，同样具有临床疗效优势（χ2=8.009，P=0.046）。

表7 两组最终疗效比较［n（%）］

3 讨论

CAP作为肺部感染的主要疾病，分为普通肺炎与重症肺炎，目前及早控制感染的理念深入临床，其中大多数住院病患为轻度普通型肺炎，并且随着抗感染药物与非抗生素治疗方案的不断优化，大部分的肺炎可得到及时有效地控制与治愈，但仍旧有部分肺炎难以控制，在病程中因为体内免疫反应的过度刺激而发生脓毒症，对其他器官系统造成进一步的损伤，甚至进一步合并重症肺炎及抗感染休克［10］。而关于早期CAP相关危险程度划分与预后预测的评分中，PSI评分是目前较为公认的、详细全面的评分系统［11］，由年龄、基础疾病、生命体征及实验室检查4个部分组成，认为PSI评分<90分为低危患者的判断标准，90≤评分≤130为中危标准，可对CAP住院死亡风险及预后进行全面评估。于是本研究以PSI评分为主要划分体系，并发现针对中低危的CAP住院患者，入院时PSI评分更高，合并低氧血症的患者更易发生脓毒血症，而早期的中医药辨证治疗可降低脓毒血症的发生，这也与目前中医药在脓毒症各个阶段的治疗所发挥的重要作用相似［12］。而对于年龄≥65岁、合并低蛋白血症、肝功能不全、肾功能不全、入住ICU的人群或许也有更高的脓毒症发生危险。热毒宁注射液的早期治疗也可能减轻脓毒症发生的风险，但在本次研究中仍存在一定的争议，有待于进一步的研究。目前也有部分的研究发现年龄为影响相关疾病发生脓毒症的因素［13］，与本次的研究类似。也有研究发现女性的泌尿系统感染是发生脓毒症的因素［14］，与本次研究结果不一致。但结合目前临床经验，对于高龄、低蛋白、肝肾功能不全、入住ICU的患者，要更加警惕脓毒症的发生，并不断地动态观察与检测。

热毒宁注射液作为清热解毒透邪的代表注射液，目前在呼吸道感染相关疾病方面得到了越发广泛的运用［15-16］，并且在新冠肺炎的治疗指南中得到了一定的推进［17］，同时也逐步参与到脓毒症的临床治疗中，并取得了一定的疗效［18］。最新的基础研究发现热毒宁注射液及其有效成分黄体酮苷可通过抑制HMGB1/TLR4/核因子-κB/MAPKs信号通路发挥治疗作用［5］，并在《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》中得到推荐［2］。而热毒宁注射液中金银花、栀子、青蒿的有效成分对于脓毒症均有一定的拮抗作用［19-20］。本次研究经过匹配后，热毒宁注射液可加速CAP的临床治愈，减少最终死亡率，促进肺炎的康复，但在阻断脓毒症方面并无明显的优势，这可能与热毒宁注射液重在控制急性期的外邪热毒，但对于病程中免疫力的远期调控存在一定的局限，并且脓毒症的发生影响因素众多，与凝血、免疫等多种机制相关，难以通过单一功效的中药注射液去早期阻断脓毒症发生，需要更加综合、多元化的治疗在早期积极地治疗与阻断。

本次研究通过回顾性的研究，在客观真实的事件中挖掘了1 118例中低危CAP住院患者的资料，结合基础肺部感染严重度评分来划分患者的感染分层，并记录病程中发生脓毒症的情况与最终临床疗效，以评估热毒宁注射液早期运用在阻断脓毒症方面的优势。最终发现热毒宁注射液存在感染控制的疗效优势，但并未在脓毒症的阻断中体现优势，这或许与本次研究的局限性相关。回顾性分析无客观的随机、对照因素，并且所收集的临床信息有限，仅仅集中于患者的中西医基础病情与肺部严重度评分，缺乏更多更细致的血清学结果、治疗干预措施、更全面的病情评分，这是在下一步前瞻性研究中需要不断地完善，同时应开展相关机制和联合治疗干预措施的研究。