支气管肺发育不良诊断及治疗中几个关注问题

李 芳 刘立婷

重庆医科大学附属儿童医院新生儿科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）是极低出生体质量儿（very low birth weight infant,VLBWI）和超低出生体质量儿（Extremely low birth weight infant,ELBWI）最常见的慢性肺部疾病，重度/III级BPD引起患儿极高的死亡率、远期呼吸功能障碍、神经发育障碍，住院时间长、花费高，造成社会和家庭的沉重负担。近年来围产救治技术日益提高，VLBWI和ELBWI存活率增加，BPD发病率亦增加[1]。随着对BPD的研究不断深入，对于BPD的诊断标准不断更新，但现有的BPD诊断标准并不能客观、准确的评估BPD 的严重程度和预后。同时BPD的治疗手段和方案也进一步完善，但在呼吸支持方式选择和糖皮质激素用以防治BPD的临床应用中仍存在一些争议，本文就BPD诊疗中的这些关注问题进行探讨。

1 BPD的诊断及分级标准的选择

1967 年，美国Northway 首先提出BPD 概念以来，BPD 诊断标准不断更新，其中以美国国家儿童和人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development,NICHD）2001年和2018年制定的BPD定义及分级标准（以下分别简称2001年NICHD 标准、2018 年NICHD 标准）[2-3]，以及2019年由Jensen等[4]提出的BPD定义及分级标准（以下简称2019年Jensen标准）最有代表性。见表1、2。

表1 三种BPD诊断标准比较

目前，采用现有何种BPD 的诊断和分级标准尚未达成一致意见，三种标准各有特点。2001 年NICHD标准是临床工作中使用最广泛的定义及分级标准，其优点是分级方法简单，便于临床医生掌握，但由于该标准对于仅依靠吸氧浓度来进行划分严重程度，而忽略了同一患儿采用经鼻通气和其他无创通气模式下不同的氧需求的影响，不能准确反映病情的严重程度，影响预后的评估。2018年NICHD标准以校正胎龄（postmenstrual age,PMA）36周为诊断时间点，结合无创呼吸支持方式和吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen,FiO2）进行严重程度的分级，并将在评估时间前由于持续性肺实质疾病和呼吸衰竭早期死亡的纳入IIIA 级，把其他两个标准所遗漏的早期起病、病情严重而死亡的BPD患儿纳入其中；另外，在诊断时再次纳入影像学评估，可以排除在这一时期由于其他原因造成的氧依赖。尽管2018年NICHD标准实施起来相对复杂，但由于其和临床结合紧密、考虑全面，国内越来越多的临床机构开始采用此标准诊断和评估BPD。2019年Jensen标准根据患儿以低流量吸氧、包括高流量吸氧在内的无创通气模式或有创通气进行BPD 严重程度分级，相较于2018年NICHD标准更精简，但相较于两种NICHD标准未考虑FiO2，也未将影像学评估纳入诊断。

表2 三种BPD分级标准比较

由于执行BPD的诊断和分级标准不统一，导致在进行BPD流行病学研究结果差异很大，也阻碍了BPD的发病机制和干预研究。究竟哪种BPD诊断标准更有利于临床诊疗，能更好的区分出重症患者，更准确预测患儿预后是BPD 诊疗中的一大关注问题。Han 等[5]分别使用2001 年NICHD 标准与2019年Jensen标准进行比较，发现通过2019年Jensen标准诊断BPD 可能更好地识别神经系统障碍和因呼吸系统疾病再入院的高危患儿。国内的一项研究回顾性地比较了2001 年和2018 年NICHD 标准对早产儿BPD 诊断和预后判断的影响，结果显示2001年NICHD 标准可导致重度/III 级BPD 患儿漏诊或无法分度，使BPD发生率和病死率被低估[6]。Vyas-Read[7]比较了2018年NICHD标准和2019年Jensen标准与早产儿病死率及预后的相关性，发现2019年Jensen 标准定义的III 级BPD 患儿的死亡率及气管切开术发生率最高，短期预后最差，更能敏感地预测不良后果。由于2018年NICHD标准和2019年Jensen 标准提出时间较短，究竟哪种标准更能有效预测BPD预后的多中心研究很少，还需要更多的临床研究进行验证。

另外，2018 年NICHD 标准和2019 年Jensen 标准均是以PMA 36 周作为诊断及严重程度分级的时间节点，但36 周时肺未发育成熟，此时间点是否为判断预后的最佳时间点是关于BPD 诊断的另一关注问题。2017 年加拿大学者Isayama 等[8]也研究了不同校正胎龄的氧需求对远期肺部结局的影响，发现PMA 40周时氧依赖或呼吸支持来定义BPD及判断严重程度用于预测早产儿远期呼吸系统及神经系统疾病的预后效果最佳。因此，究竟在哪个时间点对BPD 进行诊断和评估还需要进一步的多中心研究。

目前，对于BPD 的诊断都基于在PMA 36 周或>28 d 的氧依赖，由于不同医疗单位对目标血氧饱和度的设置存在差异，另外在2001 年和2018 年NICHD 标准中均以FiO2作为严重程度分级的重要指标，不同的医生可能在调整FiO2的标准有所不同，导致在BPD 诊断和分级时易受主观因素影响，从而影响BPD 的流行病学和干预研究结果的准确性。因此，在以上临床标准基础上结合在基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学水平与BPD 相关的生物标志物是未来BPD 诊断和分级标准制定的趋势[9-11]。

2 BPD呼吸支持方式的新选择

如何进行个性化、最优的呼吸支持模式选择是BPD 临床治疗中关注的重点。不同程度的BPD 肺部病理生理和呼吸力学均有显著差异，不同程度的BPD 早产儿需要采用不同的呼吸支持策略[12]，是否可以使用鼻导管吸氧、无创通气或气管插管来进行BPD 的呼吸支持管理，取决于患儿肺部疾病的严重程度。轻度/I 级BPD 的早产儿大多只需要最小的呼吸支持，通过鼻导管吸氧或非侵入性正压支持，包括目前常用的加温湿化高流量鼻导管通气（high flow nasal cannula,HFNC）、经鼻持续气道正压（continuous positive airway pressure,CPAP）、经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV）、双水平正压通气（bi-level positive airway pressure,BiPAP）和经鼻无创高频通气（nasal high frequency ventilation,NHFV），使脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation,SpO2）维持在92%～95%的目标氧饱和度能进一步减轻肺损伤。中度/II 级BPD 的早产儿可能需要更高程度的呼吸支持模式（FiO2尽量低于0.30），在使用无创通气支持的情况下，可以同时使用利尿剂，以防止肺水肿。而对于重度/III 级BPD 患儿，常伴有生长迟缓、肺动脉高压、气管-支气管软化、气道高反应性等，有创机械通气及FiO2＞0.30几乎总是必要的，但是这可能会促进肺损伤的进一步加重，导致患儿病情的恶化，因此需要个体化管理方案寻求更适合重度/III级BPD患儿的呼吸支持模式。2020年中华医学会新生儿学组制定的《早产儿支气管肺发育不良临床管理专家共识》指出，对于肺部病变不均一重度/III级BPD患儿，建议采用的通气模式为同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation,SIMV）叠加压力支持（pressure support ventilation,PSV）或SIMV 叠加PSV 和容量保证（volume guaranteed,VG），呼吸机参数设置宜采用大潮气量、长吸气时间、低呼吸频率，以便克服气道阻力、减少肺不张，同时需保证足够的呼气时间，避免二氧化碳潴留，PEEP一般设置6～8 cmH2O，但肺泡募集困难和/或存在气管、支气管软化、二氧化碳潴留明显的患儿可能需要10～15 cmH2O，甚至更高[13]。

对于是否还有其他更适合重度/III级BPD患儿的通气模式，目前尚缺乏以循证医学为基础的研究，目前研究报道不建议针对重度/III 级BPD 患儿首选非VG 模式的高频振荡通气模式（high frequency oscillatory ventilation,HFOV）。2021 年《英国医学杂志》发表了一篇关于BPD 诊断及治疗的综述中写到，在需使用有创机械通气BPD患儿中首先考虑使用容量保证通气策略[14]，但并没有指出是常频机械通气还是高频振荡通气的容量保证模式。最近开始在临床使用的容量保证的高频振荡通气模式（high frequency oscillatory ventilation combined with volume guarantee,HFOV-VG）可以更好的控制潮气量防止潮气量过大引起肺容积伤，HFOV-VG 通气模式通过人为调节高频潮气量（volume targe thigh frequency,VThf）使其始终处于一个较低的恒定水平，可以保持足够的气体输送，且同时减少对肺泡细胞和肺间质的牵拉，相对于HFOV 来说，HFOVVG 通气模式更能减轻机械通气对早产儿肺组织的损伤，已有动物实验证实了HFOV-VG 在急性期内对早产儿肺的保护作用，减轻容积伤和炎性渗出[15]，同时也有研究表明早期使用HFOV-VG通气策略与早产儿死亡率和BPD的发病率减少有关[16-17]。2017年日本的临床研究报道，针对出生28 d后的BPD 患儿，在HFOV-VG 通气模式下，重度/III级BPD患儿的SpO2和动脉血二氧化碳分压（partial pressure of arterial carbon dioxide,PaCO2）波动更小，可以防止缺氧和低碳酸血症，从而减少脑损伤后遗症[18]。因此，使用HFOV-VG 通气模式可以减少呼吸机相关肺损伤（包括BPD 引起的远期肺损伤）以及神经系统障碍。但目前关于HFOV-VG 通气模式应用于早产儿BPD的临床研究还太少，最佳的通气开始时机、参数设置方面还未达成共识，因此还需要更多的临床研究。

另外，近期国内外均有研究报告，与传统的有创通气模式相比，神经调节辅助通气（neurally adjusted ventilatory assist,NAVA）作为一种创新性的呼吸支持模式，利用膈肌电活动控制通气，使呼吸中枢触发与辅助通气保持了最大程度的一致性，在确诊的BPD早产儿中应用NAVA通气模式，患儿所需吸气峰压、平均气道压、FiO2等呼吸机参数较低，血气指标、氧合指数、肺顺应性均明显改善，呼吸做功减少，呼吸困难严重度评分较低，具有更低的拔管失败率，以及更短的有创通气时间、总通气时间（有创通气和无创通气）和住院时间，更有利于BPD 患儿病情的恢复[19-21]。在一些机构中，NAVA 通气模式已成功应用于重度/III 级BPD 患儿的治疗[21]，但目前对于NAVA 通气模式的临床研究样本较少，同时缺乏高质量的随机对照研究，还需更充分的临床经验和精心设计的多中心大样本前瞻性研究去验证。

3 关于预防和治疗BPD 方面糖皮质激素的选择及应用的时机

产后糖皮质激素已被证明可用于预防和治疗BPD，它对肺组织的抗炎作用可减轻肺水肿和改善气体交换，从而促进有创机械通气的撤离。然而，因为激素的短期不良反应（如高血压、高血糖、消化道不良反应等）和长期神经系统不良后果（如脑瘫、学习障碍、认知障碍等），临床医生在糖皮质激素种类的选择和使用时机仍然存在争议和困惑[22]。

临床上用来防治BPD 常用的静脉糖皮质激素主要包括地塞米松和氢化可的松。其中，基于静脉地塞米松使用的短疗程低剂量的地塞米松随机试验（dexamethasone：a randomized trial，DART）方案在国内应用最为广泛，由于对其早期应用可能对神经系统的影响存在顾虑，因此应用时间往往偏晚。研究显示，DART在重度/III级BPD高危儿在生后7 d以后静脉使用明显有利于呼吸机依赖的早产儿撤机，缩短插管时间，降低PMA36周早产儿的死亡率和BPD 发病率，且没有增加脑瘫的风险，对血糖和血压无明显影响。但大剂量或生后7 d内使用地塞米松则不能降低早产儿死亡率及BPD发病率，且出现短期并发症如胃肠道出血、肠穿孔明显增加，同时远期并发症如神经感觉障碍及脑性瘫痪等不良神经系统并发症发生比例增加[23-24]，因此不推荐早产儿大剂量或生后7 d 内使用地塞米松。另外有研究表明，生后36 d与生后8～21 d开始全身使用地塞米松相比，早产儿发生II级或III级BPD的风险更高[25]。同时另一项研究也证明较早使用地塞米松（8～14 d）优于较晚使用地塞米松（>14 d）[26]。所以2020年我国及加拿大儿科协会关于糖皮质激素用于预防和治疗BPD的意见一致：机械通气1～2周仍不能撤机的BPD高风险早产儿，可使用DART方案[13,27]。

目前，除了地塞米松，静脉氢化可的松在国外很多新生儿病房作为一种预防手段在针对BPD 高风险早产儿在出生一周内使用。2021年Cochrane 研究显示在生后7 d 之内全身使用氢化可的松可降低早产儿死亡率和BPD发病率，减少手术结扎动脉导管未闭（patent ductus arteriosus,PDA）的发生率，未发生明显不良反应[28]。而最近发表在JAMA和新英格兰杂志上的随机对照研究结果显示，生后7 d 以后全身使用氢化可的松并没有改善呼吸机依赖患儿于PMA36周时的死亡率和BPD发病率[29-30]。因此，加拿大儿科协会在2020 年发表的关于早产儿使用糖皮质激素预防和治疗BPD 时建议，可在生后1 周内给予BPD 高风险的早产儿（小于28 周和/或有绒毛膜羊膜炎病史）10天低剂量氢化可的松用以预防BPD[27]，但需注意与此相关的迟发型败血症的风险可能会增加。虽然早期使用氢化可的松可降低早产儿死亡率及BDP 发生率，但目前相关研究较少，风险较大，远期神经系统后遗症发生率还不确定，需要进一步的早期氢化可的松的随机对照研究。

至于糖皮质激素的吸入治疗，近期有研究报告，不建议在出生后前两周使用吸入皮质类固醇（如布地奈德和氟替卡松）来预防BPD，会增加早产儿的死亡率[31]。并且《欧洲呼吸学会关于支气管肺发育不良儿童长期管理的指南》中也明确写到没有相关的临床研究可以证明吸入性糖皮质激素能减少早产儿死亡或BPD发生率[32]，所以不推荐早产儿常规使用吸入性糖皮质激素来预防BPD的发生。另外有研究显示气管内滴注皮质类固醇联合表面活性剂可降低BPD的发病率，同时又不会增加死亡及远期神经发育不良的几率[33]，但给药方式仅限于气管插管的患儿，临床应用有一定的局限性。用于预防和治疗BPD的糖皮质激素的选择及应用的时机见表3。

表3 糖皮质激素预防和治疗BPD的选择及应用时机

4 干细胞在BPD治疗中的应用

近年来，动物实验及临床研究发现间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）移植对BPD有一定的疗效，但因为干细胞有分化为肿瘤细胞的可能性，所以该治疗应用于临床需要考量其安全性[34-35]，MSC来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是目前BPD治疗的另一热点，它比MSC疗法更具有优势，MSC-EVs中的各种关键mRNA、microRNA和已知介导细胞过程的蛋白质，具有免疫调节、促进血管生成、抗炎、抗氧化、减轻肺纤维化等作用，能在避免肺损伤的同时又能减轻肺动脉高压、促进肺血管和肺泡修复，且与MSC相比MSC-EVs更安全，MSC-EVs 较亲本细胞免疫原性低，排斥反应小，增加异体给药的可能，且EVs不能自我复制，没有发生肿瘤的风险[36]。但目前MSC-EVs 仅限于动物实验研究，还需大样本临床研究，以评估治疗的安全性和有效性，相信随着细胞治疗技术的日趋成熟，MSCEVs 将会有望成为未来治疗BPD 的重要方向，可能具有较好的应用前景。

综上所述，BPD 对早产儿远期肺功能、生长发育和神经系统功能影响巨大，尤其是重度/III级BPD患儿的死亡率、反复肺部感染、神经系统障碍等发生率远远高于正常婴儿。还需通过开展多中心、前瞻性的临床研究并结合基础研究的成果，建立更客观、更能准确预测BPD远期预后的诊断和分级标准，选择更安全、有效的呼吸支持模式、激素的使用方案及合理应用干细胞，才能更好的指导临床诊疗，有效降低BPD的发生和严重程度，改善预后。