LI-RADS 辅助征象替代阈值增长对HCC 的诊断效能

王智 李长波 王斌杰 吕蓉

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是癌症致死的第4 大原因[1]，影像学在HCC 病人的诊断和高危人群的管理中起着关键作用，可直接确诊HCC 而无需病理结果[1-2]。为了进一步规范影像检查和图像解释标准，提高对HCC 高危人群的诊断效能，2011 年美国放射学会（ACR）发布了肝脏影像报告和数据系统（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）。该系统经多次更新，2018 版LIRADS（LI-RADS v2018）中诊断HCC 的主要征象包括动脉期高强化（arterial phase hyperenhancement,APHE）、廓清、强化包膜和阈值增长；诊断其他恶性肿瘤的主要征象，如靶征；另外还有诸多辅助征象，包括倾向良性的辅助征象和倾向恶性的辅助征象，其中倾向恶性的辅助征象中又分为HCC 特异辅助征象和非HCC 特异恶性辅助征象[3]。HCC 主要征象中，阈值增长的提出只是基于专家共识和与美国器官获取和移植网络（OPTN）的规则[4]。而某些恶性辅助征象（如肝胆期低信号）则在HCC 诊断中表现出较高的效能[5]。可否用LI-RADS 中某些特异性辅助征象替代阈值增长作为LR-5 对HCC 的诊断征象，既往研究鲜有相关报道。因此，本研究拟将阈值增长排除在HCC 主要征象以外，使用HCC 特异性辅助征象替代，评价替代前后LR-5 对HCC 的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集天津市第三中心医院2016 年6 月—2021 年6 月期间经手术或穿刺病理确诊且未经治疗的HCC 和非HCC 的其他肝内恶性肿瘤（other hepatic malignancy,OM）病人资料。纳入标准：①年龄≥18 岁；②具有HCC 风险因素（如慢性肝炎、肝硬化等）；③行钆塞酸二钠增强MRI（Gd-EOB-MRI）检查；④Gd-EOB-MRI 检查与病理结果间隔≤1 月。排除标准：①因先天因素或血管畸形、铁沉积等因素所致的肝硬化；②存在弥漫性病灶或难以界定病灶数量者；③影像质量不佳，不能用于评估。若病人有多个病灶则选取有病理结果的最大病灶为入组研究对象。共收集262 例病人，男198例，女64 例，年龄为21~84 岁，平均（58.7±9.9）岁。其中，HCC 187 例，男153 例，女34 例，年龄21~79岁，平均（57.9±10.3）岁；OM 75 例，男45 例，女30例，年龄36~84 岁，平均（59.4±9.5）岁。

1.2 设备与方法 采用德国Siemens VERIO 3.0 T MRI 设备，8 通道相控阵表面线圈，扫描范围自膈顶至肝脾下极。扫描参数：层厚6 mm，层间距1.5 mm，增强扫描层厚4 mm，层间距1 mm，矩阵320×256。扫描序列包括：①梯度回波（GRE）序列T1WI（TR 140 ms，TE 2.46 ms）；②GRE 序列同、反相位T1WI（TR 250 ms，TE 同相位2.5 ms，TE 反相位3.8 ms）；③快速自旋回波（FSE）脂肪抑制T2WI，呼吸导航，根据病人呼吸期相采集（TR 3 000～5 000 ms，TE 91～93 ms）；④DWI，呼吸导航，b 值选取50、600、1 000 s/mm2（TR 3 200～7 000 ms，TE 68 ms）；⑤增强扫描采用三维（3D）容积内插体部检查（volume interpolated body examination,VIBE）序列（TR 4.19 ms，TE 1.47 ms），采用双筒高压注射器经肘静脉注入对比剂钆塞酸二钠（普美显，德国拜耳先灵公司），注射流率为1 mL/s，剂量为0.1 mL/kg，随后以相同流率注入生理盐水20~30 mL，注药开始后分别延迟16~25 s、46~60 s、2~3 min、20 min 采集动脉期、门静脉期、移行期及肝胆期影像。

1.3 影像分析 由2 名有5 年和10 年以上腹部MRI 诊断经验的放射科医师在不知晓病人病理结果的情况下分别对病灶进行测量并协商评估，当意见不一致时由另一名有16 年腹部MRI 诊断经验的副主任医生确定最终结果。测评内容包括：①测量病灶大小并进行阈值增长分析。选取除动脉早期及DWI 以外的任意序列影像，于病灶横断面积最大的层面上测量最大径。每名医师测量3 次，最终病灶大小为2 名医师测量结果的平均值。阈值增长是指肿瘤在既往6 个月内行2 次增强MRI/CT 检查且检查间未经治疗，6 个月内肿瘤直径增大≥50%。记录HCC 和OM 病灶中伴和不伴阈值增长的病灶数量及大小。依据病灶大小将HCC 和OM 病灶分为小病灶（直径＜10 mm）、中等病灶（10 mm≤直径＜20 mm）、大病灶（直径≥20 mm），记录3 种大小病灶出现阈值增长的比例。②评估征象。依据LI-RADS v2018[6]评估主要MRI 征象（APHE、廓清、强化包膜、阈值增长、靶征）以及恶性辅助MRI 征象（晕环状强化、病灶内乏脂、DWI 扩散受限、轻中度T2高信号、肝胆期低信号、移行期低信号、非强化包膜、结中结、马赛克结构、病灶内含脂、出血、亚阈值增长）。比较HCC和OM 病灶间影像征象的差异，确定HCC 特异性辅助征象。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，2 组间比较采用独立样本t 检验。计数资料以个（%）表示，组间比较采用χ2或Fisher 确切概率检验。以病理结果为金标准，分别计算标准LI-RADS v2018 以及特异性辅助征象替代阈值增长后LR-5对HCC 的诊断效能，包括敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）、准确度和约登指数，并采用McNemar 检验比较其差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCC 和OM 中出现阈值增长的病灶分析 262个病灶中，HCC 187 个，OM 75 个。其中47 个HCC和29 个OM 在既往6 个月内行增强MRI/CT 检查且2 次检查之间无治疗，其中22 个HCC 和14 个OM 病灶出现阈值增长。另外，14 个HCC 和9 个OM 在既往1 年或2 年内行增强MRI/CT 检查且2次检查之间无治疗，可测量亚阈值增长的情况，其中10 个HCC 和6 个OM 出现亚阈值增长。

2.1.1 伴或不伴阈值增长病灶大小的比较 HCC中，伴有阈值增长的病灶直径小于不伴阈值增长者[分别为（15.0±9.5）、（21.5±10.3）mm；t=0.287，P=0.032]；OM 中，伴阈值增长的病灶直径小于不伴阈值增长者[分别为（22.7±17.1）、（34.8±11.9）mm；t=0.703，P=0.035]。

2.1.2 不同大小病灶发生阈值增长比例的比较 47个可测量阈值增长的HCC 病灶中，小、中、大病灶分别有2、11、34 个，出现阈值增长的病灶分别有1/2个（50.0%）、8/11 个（72.7%）、13/34 个（38.2%），3 种病灶发生阈值增长比例的差异有统计学意义（χ2=17.305，P=0.002），中等病灶发生阈值增长的比例高于大病灶（χ2=3.973，P=0.046）。29 个可测量阈值增长的OM 病灶中，小、中、大病灶分别有3、5、21 个，发生阈值增长的病灶分别有3/3 个（100.0%）、3/5 个（60.0%）、8/21 个（38.1%），3 种病灶阈值增长比例的差异无统计学意义（χ2=3.995，P=0.134）。

2.2 HCC 与OM 间影像征象的比较 两者主要征象比较，HCC 更常见APHE、廓清和强化包膜（均P＜0.05），而OM 更常见靶征（均P＜0.05）；辅助征象中，HCC 更常见结中结和病灶内含脂（均P＜0.05），详见表1。

表1 HCC 与OM 间主要征象和辅助征象的比较 个（%）

2.3 辅助征象替代阈值增长的诊断效能分析 以结中结和病灶内含脂作为特异性辅助征象替代阈值增长，不同标准对HCC 的诊断效能见表2。当结中结替代阈值增长后，敏感度稍提高，但差异无统计学意义（χ2=0.250，P=0.625），特异度无变化，准确度稍提高，但差异无统计学意义（χ2=0.250，P=0.625）。当阈值增长被病灶内含脂替代后，敏感度不变，特异度稍高，但差异无统计学意义（χ2＜0.001，P＞0.999），准确度稍提高，但差异无统计学意义（χ2=0.250，P=0.625）。

表2 LR-5 不同标准对HCC 的诊断效能比较

3 讨论

肝内恶性病变中，HCC 最常见，其次为包括肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、混合癌等OM 病灶，阈值增长既可以在HCC中出现，亦可见于OM，因此本文选择HCC 和OM病灶探讨阈值增长作为HCC 特异性主要征象的必要性。在HCC 主要征象中APHE 和廓清表现出较高的敏感性和特异性，是由于HCC 的动脉供血增多而门静脉供血减少；而既往文献报道强化包膜的敏感性不如APHE 和廓清，但由于其能够反映HCC周边被压缩的纤维组织和扩张的血窦组成的假包膜，因而具有较高的特异度[7]。以上3 个主要征象都有很明确的病理基础，也得到了不少HCC 诊疗指南的认可[8-10]。但阈值增长作为主要征象诊断HCC则缺乏有力的病理基础，虽然肿瘤的倍增时间是衡量肿瘤性质的重要因素，但也可能会因肿瘤初始大小不同而具有很大差异[11]。既往研究[11-12]结果也表明，HCC 小病灶通常比大病灶的体积增长更快。本研究中，无论HCC 还是OM，伴阈值增长的病灶均小于不伴阈值增长的病灶（均P＜0.05）；中等大小HCC 病灶发生阈值增长的比例高于大病灶（P＜0.05）。3 种大小OM 病灶阈值增长比例的差异无统计学意义，因此说明无论是HCC 还是OM，发生阈值增长病灶的大小分布情况类似，且小病灶更容易出现阈值增长。

阈值增长反映了肿瘤的生长速度，常常是区分肿瘤良恶性的参考指标。本研究中，OM 和HCC 出现阈值增长的比例差异无统计学意义，可能是由于肝脏恶性肿瘤的阈值增长更倾向于反映肿瘤的恶性程度，而非特异性反映肿瘤的类型，与是否为HCC 的关系有限，因其也会出现在ICC 等恶性肿瘤中，既往也有研究[11，13]显示HCC 的倍增时间与ICC相互重叠，也证实了这一观点。根据HCC 的Edmondson-Steiner 分级，Ⅳ级HCC 比Ⅰ级的生长速度更快，即HCC 的生长速度与其组织学分化显著相关[12]。因此，将阈值增长作为HCC 特异性主要征象是否妥当仍需进一步探讨。

LI-RADS 中提及若干恶性辅助征象，其中病灶内含脂往往是早期HCC 的表现，有报道[14]发现病灶内脂肪变性占HCC 的16%~18%，本研究结果为9.1%，低于既往文献报道，分析原因可能本组病例内含早期HCC 较少。结中结是肿瘤异质性的典型表现，HCC 的发展常常从再生结节（regenerative nodules，RN）、异型增生结节（dysplastic nodules，DN）到HCC，更容易在同一病灶内出现不同阶段成分共存的现象[15]。在LI-RADS v2018 中，把病灶内含脂和结中结归为了HCC 特异性辅助征象，本研究也发现以上2 个辅助征象在HCC 中更常见（均P＜0.05）。因此，本研究分别选用以上2 个辅助征象替代阈值增长，替代后LR-5 诊断HCC 的效能与标准LI-RADS v2018 差异无统计学意义，即当阈值增长被HCC 特异性辅助特征取代后，并没有影响LR-5对HCC 的诊断效能。同时，由于多数病例缺乏既往6 个月内相关影像资料，而无法测量阈值增长，使得该征象不能如其他主要征象一样可以在全部病灶中获取，本研究中仅有29.0%的恶性病灶可以测量阈值增长，由此也降低该征象作为HCC 主要征象的作用价值。

本研究的局限性：①回顾性研究设计，且以病理结果为纳入标准，因此将经典型影像表现确诊的HCC 排除在外，可能会产生选择偏倚。②能够进行阈值增长分析的病例数偏少。③无病灶内乏铁这一征象，故未对其进行分析。

综上，阈值增长可发生于多种肝脏恶性肿瘤而不仅限于HCC 中。此外，由于受到肿瘤初始大小的影响，常发生在初始直径较小的病灶中。当阈值增长被HCC 特异性辅助征象替代后，并未影响LIRADS v2018 诊断HCC 的效能，因此可以采用结中结和病灶内含脂替代阈值增长。