经导管动脉栓塞化疗联合微波消融术治疗晚期肝细胞癌的临床疗效及对患者免疫功能的影响

谭业栋，张永涛，张立成

威海市立医院肿瘤微创介入科，山东 威海 264200

原发性肝癌的发病率在全球恶性肿瘤中居第6位，70%～90%的原发性肝癌为肝细胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）[1]。HCC 的病死率极高，仅次于肺癌[2]。HCC发病较为隐匿，早期HCC的临床症状不典型，多数患者确诊时已发展至中晚期，错过了最佳手术切除时机[3]。对于无法进行手术切除的中晚期HCC患者，临床多通过靶向治疗、生物免疫治疗及经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等方法进行治疗，虽然具有一定的临床疗效，但均具有一定的局限性，例如治疗后转移率、复发率高，影响机体免疫功能等，因此还需寻找其他更高效、安全的治疗方法[4-5]。微波消融术（microwave ablation，MWA）主要是通过向肿瘤病灶释放特定频率的电磁波，使瘤体内部温度急速升高，进而引起蛋白质变性，使肿瘤细胞凝固甚至坏死，具有升温快、消融范围大、并发症少等特点，疗效显著，在临床中广泛用于多种肿瘤的治疗[6-7]。相关研究表明，MWA还能够增强机体的抗肿瘤免疫效应[8]，但目前临床多关注肿瘤的治疗效果，对免疫功能影响的研究较少。本研究探讨TACE联合MWA治疗晚期HCC的临床疗效及对患者免疫功能的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月至2020年6月于威海市立医院就诊的200例晚期HCC患者。纳入标准：①符合《2010年美国肝病研究学会肝癌诊治指南要点介绍》[9]中HCC的诊断标准，经影像学及病理学检查确诊为HCC；②临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；③预计生存期＞3个月；④凝血功能正常；⑤无活动性和上消化道出血。排除标准：①合并重要脏器损伤；②合并其他恶性肿瘤；③接受过射频消融、粒子植入等介入治疗；④复发HCC；⑤合并内分泌系统、呼吸系统、心血管系统严重基础疾病。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组100例，对照组患者进行TACE治疗，观察组患者进行TACE联合MWA治疗。对照组中，男67例，女33例；年龄42～76岁，平均（62.44±2.67）岁；肿瘤直径3～9 cm，平均（5.38±0.33）cm；TNM分期：Ⅲ期82例，Ⅳ期18例。观察组中，男65例，女35例；年龄45～75岁，平均（61.68±2.71）岁；肿瘤直径3～10 cm，平均（5.44±0.32）cm；TNM分期：Ⅲ期83例，Ⅳ期17例。两组患者的性别、年龄、肿瘤直径、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者进行TACE治疗。TACE治疗方法：对患者进行局部麻醉，常规消毒腹股沟区，采用Seldinger法对股动脉穿刺插针，置入5F动脉鞘，由动脉鞘送入5F肝动脉导管，至腹腔动脉干和肠系膜上动脉后行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，确定供血动脉，置入2.4F微导管，在X线透视下由微导管向供血动脉内部注入40 mg注射用盐酸吡柔比星、30 mg注射用奈达铂、超液化碘油，注入时应均匀、缓慢，栓塞标准为超出肿瘤边界0.5～1.0 cm，明胶海绵加固，确定肿瘤供血阻断后拔除导管，进行止血、包扎操作。

观察组患者进行TACE联合MWA治疗。TACE治疗2周后开始进行MWA治疗。首先患者取仰卧位，进行局部麻醉，待麻醉发挥作用后，采用超声引导定位，确定肿瘤大小、位置，精准定位穿刺点，然后采用微波消融仪对患者进行逐级穿刺进针，将微波消融针刺入瘤体中。根据肿瘤数目、大小、部位等确定微波消融时间、输出功率，功率一般设定为40～60 W，肿瘤消融时应注意多点、由深至浅、超出肿瘤边缘0.5～1.0 cm，对于紧邻重要器官的肿瘤，在保证安全的前提下，将病灶完全消融。最后边加热边退针，对针道止血，以免转移。

手术结束后，对两组患者实施常规对症治疗和保肝治疗。

1.3 观察指标

①依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[10]评估两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），肿瘤体积缩小≥50%，至少持续4周；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤体积缩小＜50%或增大＜25%，至少持续4周；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤体积增大≥25%或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR＋SD）例数/总例数×100%。②比较术前和术后1个月两组患者的免疫功能指标，抽取患者的空腹肘静脉血5 ml，分离血清，-25℃保存待测。采用流式细胞仪检测CD4+、CD8+水平并计算CD4+/CD8+，采用速率散射比浊法检测免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin，IgM）水平。③比较两组患者术后不良反应发生情况，包括皮肤灼伤、发热、肝区疼痛、恶心呕吐。采用门诊复查的方式对所有患者随访6个月，检查患者的血常规和肝功能，采用MRI或CT进行增强扫描，记录两组患者的疾病复发和生存情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组患者的ORR为58.0%（58/100），高于对照组患者的43.0%（43/100），差异有统计学意义（χ2=4.500，P=0.034）；观察组患者的DCR为82.0%（82/100），与对照组患者的78.0%（78/100）比较，差异无统计学意义（χ2=0.500，P=0.480）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 免疫功能指标的比较

术前，两组患者的免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后1个月，两组患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于本组术前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本组术前，观察组患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表 2）

表2 术前和术后1个月两组患者免疫功能指标的比较

2.3 不良反应、复发及生存情况的比较

术后观察组患者的不良反应总发生率为30.0%（30/100），与对照组患者的27.0%（27/100）比较，差异无统计学意义（χ2=0.221，P=0.638）（表3）。随访6个月，观察组患者的复发率为33.0%（33/100），明显低于对照组患者的55.0%（55/100），差异有统计学意义（χ2=9.821，P=0.002）；观察组患者的生存率为96.0%（96/100），明显高于对照组患者的83.0%（83/100），差异有统计学意义（χ2=8.992，P=0.003）。

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

HCC是常见的恶性肿瘤，中国每年肝癌发病及病死例数约占全球一半，严重威胁患者的生命健康[11]。MWA是临床治疗恶性肿瘤的主要手段之一，目前已有研究证实其在早期HCC中疗效显著，并且还能够有效改善患者的免疫功能[12]。由于HCC的早期诊断率并不高，较大一部分患者在确诊时已发展至晚期，其病情较重，治疗难度较大[13]。目前很少有研究探讨MWA在晚期HCC患者中的治疗效果及对免疫功能的影响。

本研究结果显示，观察组患者的ORR高于对照组患者（P＜0.05），观察组和对照组患者的DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与王洪剑等[14]研究结果相似。表明TACE联合MWA可有效治疗晚期HCC患者。TACE是临床治疗肝癌的常规术式之一，其主要是通过穿刺股动脉向肿瘤血管、供血动脉注入栓塞剂和化疗药物，使其直达病灶，进而抑制肿瘤细胞的生长甚至将其杀死，从而达到治疗的目的[15]。与全身化疗相比，TACE有效提高了局部肿瘤药物浓度，获得了较好的治疗效果，但在治疗过程中极易受肿瘤位置、供血动脉的影响，特别是特殊部位肿瘤，单纯TACE治疗很难使肿瘤细胞完全坏死[16]。MWA属于微创治疗，主要是通过超声引导向肿瘤内部刺入微波消融针，从而在肿瘤内部释放出特定频率的电磁波，引起肿瘤组织中水分子的剧烈碰撞和产热，提高肿瘤内部的温度，最终使肿瘤细胞凝固以及坏死[17]。研究指出，MWA对毗邻血管的HCC也有着较好的治疗效果，只要实时监控并配合调节组织边界的温度，即可有效避免损伤周围血管，从而获得较好的临床疗效[18]。因此，MWA治疗晚期HCC患者的临床疗效显著。

发生HCC后机体免疫功能降低，因此改善患者的免疫功能对HCC的临床治疗意义重大[19]。机体免疫可分为细胞免疫和体液免疫，细胞免疫主要来源于T淋巴细胞，CD4+T细胞对维持机体免疫力具有辅助性作用，CD8+T细胞能够抑制肿瘤细胞的生长、扩散以及转移，CD4+/CD8+则能够反映机体的免疫情况，在正常机体中保持动态平衡，一旦降低则表示细胞免疫功能降低[20]。IgA、IgG、IgM异常升高表明体液免疫发生缺陷[21]。赵磊和李卫国[22]的研究显示，MWA治疗后，HCC患者的CD4+水平和CD4+/CD8+异常升高，CD8+水平明显降低。崔姗姗等[23]研究表明，复发性HCC患者经MWA治疗后其IgA、IgG、IgM水平均明显降低。本研究结果显示，术后1个月，两组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组术前，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于本组术前，观察组患者的CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+、IgA、IgG、IgM水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与上述研究结果基本相符，表明TACE联合MWA治疗可有效改善晚期HCC患者的免疫功能。TACE术后可能使肿瘤细胞残留，残留的肿瘤细胞可通过周围的侧支循环发生增殖或远处转移，导致肿瘤复发，MWA能够重复多次治疗，将肿瘤细胞彻底清除，从而降低肿瘤再生的可能性，对提高机体的免疫功能具有重要的临床意义[24]。

不良反应和复发是导致HCC患者预后不良的重要因素。杨立新等[25]研究显示，TACE联合MWA与单纯TACE治疗晚期HCC患者的不良反应发生率无明显差异，但联合治疗患者的生存率明显较高。本研究中，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而随访6个月，观察组患者的复发率明显低于对照组，生存率明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），与上述研究结果基本相符，表明MWA不仅不会增加不良反应的发生风险，而且还会降低复发率，提高生存率，利于患者预后。TACE能够促进肿瘤新生血管生成，诱导坏死组织的形成和分化，增加肿瘤复发风险。MWA作为微创疗法，对肿瘤周围的血管、组织无显著影响，安全性较高。MWA治疗能够根据肿瘤数目、大小等对其精确输出功率，促进肿瘤病灶的凝固坏死，避免肿瘤的远处转移及复发，对提高患者的生存率具有重要作用。

综上所述，TACE联合MWA治疗晚期HCC患者具有较好的临床疗效，能够改善患者的免疫功能，降低复发率，提高生存率且未增加不良反应发生率。