经支气管镜冷冻肺活检对弥漫性肺疾病与中央型肺癌诊断的有效性及安全性比较

章辉 金伟中 王利民 王娇莉

[摘要] 目的 评价经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）对弥漫性肺疾病（DLD）与中央型肺癌诊断的有效性及安全性。方法 纳入2018年11月至2020年8月分别因胸部CT提示为弥漫性间质性改变及肺门占位并在浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院进行TBCB的患者共33例，其中弥漫性间质性改变归为DLD组18例，肺门占位归为中央型肺癌组15例;回顾性对比并分析两组患者的肺功能、TBCB等临床数据。 结果 DLD组共获得TBCB组织标本63个，平均直径（3.9±0.5）mm;中央型肺癌组共获得TBCB组织标本49个，平均直径（5.1±1.2）mm;两组患者标本的平均直径比较，差异有统计学意义（P<0.05）。DLD组有11例（61.1%）获得明确病理形态学诊断，中央型肺癌组有14例（93.3%）获得明确病理形态学诊断;两组患者的诊断率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。根据并发症的分级，将两组患者并发症进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 TBCB对于中央型肺癌患者的检出率明显高于DLD患者，前者并发症的严重程度同样高于后者。

[关键词] 支气管镜冷冻肺活检;弥漫性肺疾病;中央型肺癌;诊断;并发症

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）11-0056-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of transbronchoscopic frozen lung biopsy （TBCB） in the diagnosis of diffuse lung disease （DLD） and central lung cancer. Methods A total of 33 patients with diffuse lung disease（was classified as DLD group， n=18） and hilar mass suggested Affiliated Hangzhou First People's Hospital，  by chest CT as central lung cancer group， （n=15） by chest CT who underwent TBCB in Hangzhou First People′s Hospital from November 2018 to August 2020 and had complete clinical data were selected as the study subjects. The medical history， pulmonary function， chest high-resolution CT， and TBCB findings were retrospectively analyzed and compared between the two groups. Results A total of 63 TBCB tissue samples were obtained from patients in the DLD group， with an average diameter of （3.9±0.5） mm. 49 TBCB tissue samples were obtained from patients in the central lung cancer group， with an average diameter of （5.1±1.2） mm. There was a significant difference in the average diameter of the samples between the two groups （P<0.05）. Eleven patients （61.1%） with DLD and 14 patients （93.3%） with central lung cancer were diagnosed pathomorphologically. There was significant difference in the diagnostic rate between the two groups（P<0.05）. In addition， according to the grade of complications， the differences in the complications between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion The detection rate of TBCB in patients with central lung cancer is significantly higher than that in patients with DLD， but the severity of complications in the former is also higher than that in the latter.

[Key words] Bronchoscopic frozen lung biopsy; Diffuse lung disease（DLD）; Central lung cancer; Diagnosis; Complications

彌漫性肺疾病（diffuse lung disease，DLD）是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润以及纤维化改变为特征的疾病，而肺癌在恶性肿瘤中发病率、致死率均极高，两者的确诊均依赖于病理组织学[1-2]。传统的几种经支气管镜组织学取材的方法均对诊断上述疾病有限，而经支气管镜冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）作为近年来快速发展的一项技术，通过低温冷冻的黏附力提取组织可以比活检钳获取更大的组织标本，从而提高诊断率，但大量临床数据表明其伴随的手术风险也更高[1，3-4]。TBCB不仅可以运用于中央型肺癌患者的病理取材，也可以运用于DLD，但当前缺少描述TBCB运用于两者之间的诊断率及并发症差异的文献。因此，本研究选择经临床、影像以及实验室检查初步诊断为DLD和中央型肺癌的患者共33例来做进一步探讨。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年11月至2020年8月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院收治的影像学特征以及其他临床数据分别支持诊断DLD、中央型肺癌，但缺少病理依据的患者共33例（其中DLD组18例，中央型肺癌组15例）。纳入标准：①同意行支气管镜检查，且临床资料完整;②经临床、影像学及实验室检查等无法确诊。排除标准：①年龄≥80岁;②存在其他支气管镜检查禁忌证。本研究经浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院医学伦理委员会批准（批件号：ZN-20220323-0049-01）。

1.2 方法

1.2.1 支气管镜术前准备  ①术前：向患者解释手术过程及风险，本人或家属签署相关知情同意书，核对患者凝血功能和胸部CT等必要的术前检查，并嘱患者空腹4～6 h以上。麻醉方法：局部麻醉（气管分叉处注入2%利多卡因10 ml左右）联合全身麻醉（根据体重经静脉给予合适剂量的芬太尼及咪达唑仑）。②术中：常规予以心电监护监测各项生命体征并进行吸氧。

1.2.2 检查仪器及各种设施  ①BF-ITQ290电子支气管镜（Olympus公司）;②ERBR公司冷冻治疗仪，二氧化碳作为冷冻剂;③标本固定：10%中性甲醛液、玻片、试管;④止血药物：冰生理盐水（4℃）、去甲肾上腺素（1∶10000）等。

1.2.3 气管镜下操作  气管镜进入气管后，根据术前CT表现选取病变集中、典型的部位作为活检区域，将直径2.4 mm冷冻探头经工作孔道进入肺内，并在靶定区域进行活检，然后快速取出冷冻探头上的黏附组织，将标本进行解冻及固定（每例取3～4块组织标本）。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 并发症的观察  并发症的严重程度参考文献[5-6]，并根据术中和（或）术后的出血、气胸等情况发生，将并发症分为4个等级：0级（无并发症）：包括术中镜下可自行停止的出血;1级（轻度并发症）：少量镜下出血（需要抽吸，但不需要其他内镜下治疗）、术后发热、少量可自行吸收的气胸;2级（中度并发症）：镜下可控制中等量出血（需要内镜下治疗，如冰生理盐水、肾上腺素以及其他止血药等）、术后有较多量的咯血、需进行留置引流管的气胸;3级（重度并发症）：镜下不可控制的出血、术后出现严重并发症、生命体征不稳定。当出现多种并发症时，取等级最高。

1.3.2 病理结果的判读  ①DLD组的活检病理结果由至少2位病理科专家分别独立进行判读（如果诊断不一致，则需再次共同阅片后得出最终判断）。对仅凭病理结果难以诊断的患者，在结合临床、影像学、实验室检查基础上，组织多学科会诊进行综合诊断（multidisciplinary diagnosis，MDD）。②中央型肺癌组以查见癌细胞阳性为判断标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0版本的统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，比较使用t检验;率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法;等级资料的比较使用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线数据

33 例患者均顺利完成TBCB手術，其中DLD组18例，中央型肺癌组15例。将两组患者的临床基线数据进行分析，其中DLD组的DLco占预计值百分比与中央型肺癌组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 TBCB标本情况

两组患者标本平均直径进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 诊断结果

最终DLD组获得组织病理学诊断11例（61.1%）：其中病理类型为普通型间质性肺炎6例（33.3%），进一步临床-影像-病理（clinical-radiological-pathological，CRP）诊断为结缔组织疾病相关间质性肺病3例，特发性肺纤维化3例;肉芽肿性病变2例（11.1%），进一步CRP诊断为嗜酸性肉芽肿性多血管炎1例，过敏性肺炎1例;非特异性间质性肺炎1例（5.6%），进一步CRP诊断为具有自身免疫特征的间质性肺病;机化性肺炎1例（5.6%），进一步CRP诊断为隐源性机化性肺炎;尘肺1例（5.6%）。余7例病理表现以慢性炎症伴间质纤维组织增生和局灶肺泡上皮增生等为主，在结合临床、影像、实验室检查等证据后通过进一步MDD诊断结缔组织疾病相关间质性肺病2例，故DLD组在结合MDD的情况下可提高诊断率至72.2%。最终中央型肺癌组获得组织病理学诊断14例（93.3%）：鳞癌8例（53.3%），腺癌3例（20.0%），类癌1例（6.7%），小细胞肺癌1例（6.7%），大细胞癌1例（6.7%）。TBCB病理下未找到肿瘤细胞的1例，住院后从胸水中找到脱落细胞并结合肿瘤指标明显升高，诊断为肺恶性肿瘤。两组患者的病理诊断率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 手术相关并发症

18 例DLD组患者在TBCB术中和（或）术后有16例（88.9%）发生严重不一的并发症;15例中央型肺癌组患者在TBCB术中和（或）术后均有并发症发生。中央型肺癌组发生1例重度并发症：病理类型为腺癌，其术中出现较多出血，但经冰盐水及肾上腺素内镜下治疗后，出血基本控制;术后发生严重血气胸，通过胸腔闭式引流后效果不佳，血氧饱和度难以维持，最终因呼吸衰竭死亡。两组并发症进行比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

由于取材较为困难，故国内既往DLD主要的诊断模式是临床经验结合影像（即CR模式），但确诊仍需要充分的组织病理学证据。近年来，TBCB凭借其创伤小、标本大、诊断率高等优点已逐步取代经支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）、外科肺活检（surgical lung biopsy，SLB）等传统取材方式，刘春平等[2]报道的173例TBCB在DLD中的诊断分析也证实了TBCB对于DLD诊断的高敏感度。随着TBCB技术的普及，精准的CRP模式成为可能，并且能诊断出DLD的具体病因，使得间质性疾病得到更精确的治疗[7]。国外文献提示DLD确诊率约51%～90%（平均80%～85%），造成如此大偏差的原因可能是受到活检部位及术者的操作水平等影响，在结合MDD的情况下，TBCB可提高约12%的确诊率[8-9]。本研究结果显示，TBCB对DLD患者诊断阳性率为61.1%（11/18），结合MDD后阳性率增加至72.2%（13/18），低于文献报道的平均确诊率，可能是由于活检组织的平均大小比文献中报道的体积更小。2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF

对于中央型肺癌而言，TBCB过去主要用于治疗其引起的中心性气道阻塞，后来运用于活检时发现TBCB可靠的黏附力可减少肿瘤脱位的风险。TBCB较传统的取材方法阳性率更高，可达80%～90%以上，而且既往文献报道提示中央型肺癌患者可以通过联合TBCB与传统的TBLB等方式进一步提高阳性率[10-12]。本研究结果显示，TBCB对中央型肺癌患者的诊断阳性率为93.3%（14/15），略高于文献报道，原因可能是病例数较少引起的偏差。

本研究结果显示，DLD组与中央型肺癌组的诊断率经过统计学分析后有差异，提示TBCB对中央型肺癌患者的检出率明显高于DLD患者。这可能与两组的取材大小不同（中央型肺癌组的标本平均直径大于DLD组）、取材部位不同（外周病变取材较中央困難）等相关，且本研究临床病例数较少，后续可以通过联合多个医院增加病例数做进一步研究。

由于TBCB主要引起的并发症是出血，故既往大多文献只对镜下出血进行一个初步评估，而本研究通过参考大量文献[3， 5-6， 12-15]，提出一个新的分级标准：将出血及出血以外的并发症（根据其严重程度）列入不同等级，共分为4个等级（0～3级，详见上文），并将患者发生的最重并发症划入相对应的等级。经过上述处理后数据变得相对量化，可进行统计学分析。但此次并发症的评估因对镜下出血缺乏具体数值而显得较为主观，李一诗等[16]提出2种更为客观的出血判断方法。A法将出血抽吸至集液瓶后计量：轻度（出血量<5 ml）;中度（5 ml ≤出血量<20 ml）;重度（出血量≥20 ml）;B法观察出血所到最高一级支气管法，即观察TBCB活检后出血能漫至的最高一级支气管。

通过比较近些年来国内外文献[1， 5， 9， 11， 17-20]，发现TBCB技术应用于中央型肺癌时出现的并发症明显比DLD严重，尤其是在浸润性肺癌患者中行TBCB后出血风险较其他生长方式类型明显增加。国外文献指出，在活检前预置球囊可以减少出血的发生，但由于经济条件限制，国内目前无法普及，所以对此类浸润性肺癌及其他出血高风险的患者或许可以在有经济条件情况下使用预置球囊。

本研究DLD组与中央型肺癌组的并发症严重程度经过比较后有差异，符合文献报道结果。此次，中央型肺癌组中有1例在术后10 d发生死亡，考虑主要与患者本身肿瘤进展较快引起呼吸衰竭相关，手术引起的血气胸属于次要因素。

综上所述，TBCB对于中央型肺癌的诊断率高于DLD组，但其并发症的严重程度也明显高于DLD组。这可能与两组的标本大小及取材难度不同等多个影响因素共同作用相关，所以平衡取材的大小和术中的风险需今后的进一步研究。

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（收稿日期：2021-07-22）2963F254-61B5-4028-9950-5DA5FCA65EBF