老年T2DM合并高血压患者血清25（OH）D水平与抑郁情绪关系

李慧慧 刘蕴玲

1.山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东济南 250017；2.山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）保健综合科，山东济南 250014

从1980年到2014年，在短短35年的时间里，全球成年糖尿病患者的数量从大约108万增加到4.22亿，在男性中患病率从4.3%增加到9.0%，在女性中患病率从5.0%增加到7.9%。2013年我国慢性病调查研究结果显示，中国成年人群糖尿病患病率为10.4%[1］。血糖若长期得不到有效控制，可引起心脏、肾脏及脑血管疾病等一系列严重并发症。我国2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中伴有高血压的高达60%[2］，糖尿病合并高血压更容易产生血浆胰岛素抵抗及胰岛素水平的上升，通过各种氧化应激机制促进动脉粥样硬化的发生。文献报道称，全球超过950万的抑郁症病例可能归因于糖尿病，糖尿病患者如果减少10%~25%，可能在全球范围内减少93万至234万抑郁症患者[3］。抑郁症和糖尿病之间的生物学联系被认为是与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）调节失调和过度活跃，交感神经系统张力向交感活动增强转变以及炎症的发生有关[4］。国内外研究显示，老年糖尿病伴高血压患者与常人相比更易发生抑郁、焦虑等情绪，发生率约为10%~70%[5］。以往研究较多关注高血压病或糖尿病产生的不良情绪，针对影响老年T2DM合并高血压患者抑郁情绪相关因素的研究较少，相关结论也较少。本研究通过分析老年T2DM和高血压共病患者与抑郁程度之间的关系，不仅可以为老年T2DM合并高血压患者预后提供指导，而且可为心理因素与老年T2DM合并高血压互为因果的发病机制探索提供一定线索。

近年来研究发现，维生素D的作用超越了维持钙稳态和骨骼健康，还可以影响神经细胞的生长、发育和功能，神经递质的产生和调节以及影响情绪[6］。维生素D缺乏可以通过减少5-羟色胺的合成、稳定内钙离子水平、调节细胞炎症因子的生成及阻碍DNA去甲基酶的表达，从而导致抑郁的发生。25（OH）D是维生素D在体内存在的主要形式，其高低可以反映人体维生素D的储存水平。近些年因其与抑郁情绪相关而备受关注。虽然目前已经有许多专家分别单独对25（OH）D与T2DM患者或高血压患者的抑郁情绪进行了研究，但目前针对老年T2DM合并高血压患者25（OH）D与抑郁情绪方面的研究还有所欠缺。本研究旨在收集老年T2DM合并高血压人群的相关临床资料，探讨老年T2DM合并高血压患者25（OH）D与抑郁情绪的关系。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取2019年10月至2021年10月于山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）保健综合科及内分泌科住院的60岁及以上的T2DM患者172例，其中男性79例，女性93例，患者均签署知情同意书。纳入标准：①依据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[7］，满足确诊为2型糖尿病的条件，且年龄≥60周岁；②依据《中国高血压防治指南2018年修订版》[8］诊断标准：收缩压水平≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压水平≥90 mmHg；或者正在服用降血压药物；或者自述被内科医生诊断为高血压病；③患者能配合完成病史采集及抑郁状况的评估、25（OH）D测定及有关实验室检查。排除标准：①1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病或者出现糖尿病急慢性并发症；②继发性高血压、恶性肿瘤及免疫系统疾病的患者；③患有严重的肝肾疾病；④患有其他神经系统疾病的患者或与他人沟通有障碍者；⑤患有骨骼疾病或维生素D及钙、磷代谢异常的疾病；⑥近期服用过抗精神病或抗抑郁类药物；⑦近期服用过维生素D及其类似物或者钙剂。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情况调查 调查内容包括基本情况、既往史、健康相关行为等。基本情况包括研究对象姓名、性别、年龄、文化程度、有无医疗保险、家庭人均收入及家族遗传疾病史等。既往疾病史包括病程及有无糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病等慢性并发症的发生及高血压病史等。健康相关行为主要包括吸烟（是否吸烟，每天吸烟量及持续时间）、饮酒（是否饮酒，每天饮酒量及持续时间）、体育锻炼时间以及日光浴时间。

1.2.2 体格检查 对所有纳入研究的患者均进行收缩压和舒张压、身高和体质量的测量，并计算体质量指数（body mass index，BMI）。

1.2.3 维生素D检测 用意大利索灵公司标准品，利用化学发光免疫分析法测定，美国内分泌协会推荐的维生素D营养状况诊断标准[9］：血清25（OH）D水平<25 nmol/L为严重缺乏；25~49.9 nmol/L之间为缺乏；50~74.9 nmol/L之间为不足；≥75 nmol/L时，为充足。

1.2.4 实验室化验指标的测定 采取入院后次日早晨空腹状况下的静脉血液标本，利用罗氏全自动生化免疫分析仪测定甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）。采用日本爱科来HA-8180糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。

1.2.5 研究对象的分组 依据汉密顿抑郁量表24项（Hamilton depression scale-24，HAMD-24）评分将受试者分成T2DM合并高血压及抑郁症组（A组，67例）和单纯T2DM合并高血压组（B组，105例）。本研究分组的评判标准为：HAMD-24评分≥20分，入选A组；HAMD-24评分<20分，入选B组。

1.3 相关指标定义及判定标准

吸烟者：过去5年里每天至少抽8支烟[10］；饮酒者：平均每天饮酒量折合成酒精≥1 g[11］；体育锻炼时间：每次运动时间≥30 min，每周运动次数≥3次[12］；日光浴时间：每周≥2次曝露于日光下5~30 min[13］；BMI的判断标准：<18.5 kg/m2为体质量过低，18.5~23.9 kg/m2为正常，24.0~27.9 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖[14］。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（xˉ±s）的方式进行统计描述；组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。抑郁评分与相关指标的相关性运用Pearson相关分析。老年T2DM合并高血压患者抑郁情绪多因素间的相关性应用logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 营养状况

172例患者的25（OH）D营养状况显示，25（OH）D的平均值为（47.86±29.90）mmol/L，其中严重缺乏者为28例（16.3%），缺乏者为84例（48.8%），不足者为40例（23.2%），充足者仅为20例（11.6%）。其中A组25（OH）D的平均值为（39.08±30.75）mmol/L，严重缺乏者为17例（26.6%），缺乏者为36例（56.3%），不足者为7例（10.9%），充足者仅为4例（6.2%）；B组25（OH）D的平均值为（53.07±28.27）mmol/L，严重缺乏者为11例（10.2%），缺乏者为48例（44.4%），不足者为33例（30.6%），充足者仅为16例（14.8%）。

2.2 A组和B组的一般资料对比分析

A组和B组患者性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、吸烟、饮酒、家庭人均月收入、文化程度、医疗保险、病程及有无并发症比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；A组与B组的日光浴、体育锻炼时间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。具体内容见表1。

表1 A组和B组一般资料对比分析[xˉ±s，n（%）］

2.3 A组和B组的实验室化验指标对比

A组和B组25（OH）D、HbA1c、HDL-C比较，差异均具有统计学意义（P<0.05）；而两组FBG、TG、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。详见表2。

表2 A组和B组实验室检查结果比较（xˉ±s）

2.4 抑郁情绪与其他因素的相关性

Person相关分析发现25（OH）D、日光浴、体育锻炼、HDL-C与抑郁情绪呈负相关（rs=−0.532，rs=−0.228，rs=−0.315，rs=−0.213，P<0.05），说明升高以上指标，可以降低抑郁情绪的发生率；而HbA1c与抑郁情绪呈正相关（rs=0.338，P<0.05），说明HbA1c值越高，抑郁情绪的发生率越高。详见表3。

表3 抑郁情绪与其他因素的相关性

2.5 T2DM合并高血压患者抑郁情绪的影响因素

将A组和B组间单因素分析中具有统计学意义的因素行二元logistic回归分析，即以日光浴、体育锻炼、25（OH）D、HbA1c、HDL-C为自变量，以是否产生抑郁情绪为因变量。结果显示，低25（OH）D、高HbA1c、体育锻炼时间少及减少日光浴是老年T2DM合并高血压患者易产生抑郁情绪的独立危险因素。详见表4。

表4 老年T2DM合并高血压患者抑郁情绪的影响因素的二元logistic回归分析

3 讨论

目前全球老龄化问题日益突出，而老年人正是T2DM患者的主体人群，关注老年T2DM患者的健康问题变得尤为重要。糖尿病除了引起全身各系统损伤外，还可导致患者产生抑郁情绪。相关文献报道，我国老年人抑郁症状的患病率高达32%[15］。对11项流行病学研究进行荟萃分析发现，初始水平没有抑郁症的T2DM患者在随后几年患抑郁症或复发的风险增加了1.24倍[16］。此外，患有抑郁症的人似乎更容易患糖尿病，抑郁症会导致糖尿病患者的血糖控制不良，出现并发症和不良结局的风险更高。二者相互作用机制可能与先天性免疫及炎症反应、HPA轴的激活、胰岛素抵抗与胰岛素分泌、昼夜节律紊乱、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的产生有关。高血压是糖尿病常见合并症，T2DM合并高血压人群高达60%。糖尿病合并高血压容易通过各种氧化应激机制促进心脑动脉硬化的发生，形成恶性循环，导致各种心脑大血管病变、眼底及肾脏微血管病变及各种不良事件的发生。国内外研究显示，老年高血压病合并糖尿病患者相比于常人更易导致抑郁等不良情绪的发生，发生率为10%~70%[17］。韩玲等[18］应用HAMD对186例T2DM伴高血压病者进行评估，发现63.98%的高血压病共病T2DM患者的抑郁症状，明显比单患糖尿病或者高血压患者发生率高。抑郁情绪对心血管疾病的影响可能与以下4个因素有关：心率变异性受损、全身慢性炎症反应、HPA轴功能障碍、交感神经活动的增加。庄钱玲等[19］研究发现，同时患糖尿病和高血压人群较单一病人群的抑郁水平更为明显。糖尿病合并高血压容易通过各种氧化应激机制促进抑郁情绪及各种心脑大血管病变的发生，形成不良循环，严重影响患者的生存质量。

本研究发现体育锻炼与抑郁情绪呈负相关，并且logistic回归分析发现体育锻炼时间少是老年T2DM合并高血压患者易产生抑郁情绪的独立危险因素。运动可有效缓解不同性别、年龄及轻、中度抑郁症患者抑郁症状，效果相当于药物和心理治疗。高敏等[20］指出，参与运动可以有效减弱神经质对抑郁的影响，运动可以促进多巴胺分泌，从而直接影响心理健康。Knapen等[21］研究发现，对于轻、中度抑郁症，运动疗法的疗效与抗抑郁药物和心理疗法相当，对于重度抑郁症，运动疗法似乎是传统疗法的一种有价值的补充疗法。其影响机制可能是促进神经营养因子的合成和释放，促进认知功能、血管生成、神经发生和可塑性。此外，体育锻炼可以促进身体健康、提升压力应对水平以及提高社会交往能力，它还可能有助于提高老年人的生活质量和日常生活活动的独立性。国外有文献报道，晒日光浴与抑郁、焦虑和强迫症状、外向性格、女性等呈正相关[22］。海水浴体疗操是一种兼有日光浴、空气浴、海沙浴、体操等综合的疗法。李俊等[23］通过观察海水浴体疗操法对老年冠心病患者负性情绪缓解作用发现，经过4个疗程的海水浴体疗操后，其焦虑、抑郁、恐惧、紧张等负性情绪均有显著的改善。可见海水浴体操对老年冠心病负性情绪的缓解有良好的效果。本研究也发现，日光浴与抑郁情绪呈负相关，并且logistic回归分析发现，缺乏日光浴是易产生抑郁情绪的独立危险因素。多晒太阳能够促进人体的血液循环、增强人体新陈代谢的能力、调节中枢神经，使人体感到舒展而舒适，从而减少抑郁情绪的发生。晒太阳也会提高人体“快乐激素”内啡肽的水平，内啡肽是人体的自然抗抑郁药物，并且晒太阳能够帮助人体获得充足的维生素D，这也是人体维生素D的主要来源。近年来研究发现，维生素D能够减少抑郁情绪的发生。日光浴也可能通过增加维生素D的产生而减少抑郁情绪的发生。本研究未发现性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、文化程度、医疗保险、家庭人均收入、病程及有无并发症之间与抑郁情绪有明显的联系，可能与纳入人群为单住院患者、样本量小代表性不强有关，未来可进一步研究分析其是否有相关性。

Madeleine等[24］通过对385人进行横断面研究发现，糖尿病患者中抑郁症的患病率较高，83.8%患有从轻度到重度的抑郁症。本研究发现，HbA1c与抑郁情绪呈正比，logistic回归分析发现，HbA1c是老年T2DM合并高血压患者易产生抑郁情绪的独立危险因素。研究表明高血糖水平会直接影响神经元内血糖水平[25］。在细胞水平上，这些高水平的细胞内葡萄糖可以激活多元醇途径，从而诱导氧化应激，促进晚期糖基化终产物的形成，二者都可能导致神经元损伤，最终可能导致抑郁。本研究发现，收缩压及舒张压与抑郁情绪无相关，可能与研究对象局限于老年群体，且老年人群由于动脉硬化等因素，导致主要以收缩压升高为主，今后可进一步扩大人群，增加样本量进行研究。Zhang等[26］发现重度抑郁症患者HDL-C水平低于健康对照组人群。本研究也发现，HDL-C与抑郁情绪呈反比，且差异具有统计学意义，但在TG、TC、LDL-C之间差异没有统计学意义。研究发现，默认模式网络的网络内功能连接性是腹内侧额前皮质灰质体积与血清HDL-C水平之间关系的显著中介因子，膝部白质完整性在血清HDL-C水平与重度抑郁症患者抑郁症状严重程度之间的关系中起中介作用[26］。HDL-C的变化可能导致膝部白质完整性的改变，这可能进一步加剧了抑郁症的严重程度。相反，腹内侧额前皮质灰质体积的减少可能导致功能连接性增加，这可能反过来通过加重与抑郁相关的临床特征，如情绪低落、快感缺失、情绪失调、认知障碍和睡眠或食欲障碍，导致血清HDL-C水平下降。

维生素D缺乏不仅对人类骨骼系统产生负面影响，同时维生素D作为一种神经活性类固醇，在神经递质的表达、神经营养因子的调节、神经免疫调节、抗氧化剂和神经营养因子的产生等方面也起着关键作用，使得维生素D可能与抑郁症有关。关于维生素D与抑郁情绪的发生机制，主要有以下几种假说：（1）维生素D可以维持较低的细胞内Ca2+水平。抑郁状态下谷氨酸能通路的激活可导致GABA能神经元减少，而且高水平的谷氨酸通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）Ca2+通道，激活代谢性谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptors 5，mGluR5）与磷脂酶C偶联，水解磷脂酰肌醇4，5‑二磷酸形成肌醇1，4，5-三磷酸，从内质网释放Ca2+，从而促进神经元Ca2+水平的增加，增加抑郁症的发生[27］。（2）维生素D与神经免疫调节。研究发现，维生素D不足可以加剧P2X7R/NLRP3激活引起的抑郁症状[28］。因此，本研究认为维生素D可能通过调节P2X7R的活性和表达而发挥神经免疫学作用，从而防止长期免疫系统的过度激活。研究发现1，25二羟维生素D3可阻碍树突状细胞成熟，且可抵抗某些炎症转录因子，继而降低白细胞介素-2等的分泌或通过抑制脂多糖，显著下调单核细胞TLR2、TLR4等的表达，使树突状细胞产生耐受性，故激活T细胞能力减弱，使T细胞丧失能力[29］。（3）维生素D与单胺类神经传递假说。维生素D可以维持5-羟色胺的合成[30］。5-羟色胺假说是最早试图解释抑郁症的假说之一，它提出抑郁症可能是由于5-羟色胺缺乏所致。5-羟色胺是通过增加海马齿状回中前体细胞的增殖来激活神经发生。5-羟色胺控制着海马和前额叶皮质的兴奋性突触传递，可以通过紧张性兴奋性驱动起作用。（4）维生素D防止基因启动子的高甲基化[31］，可以诱导DNA去甲基酶的表达，从而控制表观遗传格局，使基因转录继续维持正常的神经元活动，防止抑郁。（5）维生素D与神经营养假说。研究认为1，25二羟维生素D3可以跨越血脑屏障，在特定的大脑区域（包括海马）与VDR结合，这增加了维生素D直接或间接参与大脑和认知功能的可能性[32］。同时，海马结构可以控制记忆、其他大脑区域的情绪功能，此外，海马体结构异常也已被证实在抑郁症的发病机制中起着关键作用。通过体外培养海马细胞，甚至在体内对成年啮齿类动物的大脑进行研究发现，维生素D缺乏会改变海马发育过程中的结构或功能[33］。本研究在校正年龄、BMI、HbA1C及TG等指标后，老年T2DM合并高血压患者抑郁情绪仍与25（OH）D独立相关。

本研究发现，老年T2DM合并高血压患者体内的维生素D缺乏现象十分普遍。在对影响老年T2DM合并高血压抑郁情绪的潜在因素分析中发现，增加日光浴、室外运动时间及25（OH）D值、HDL-C值越高，患者抑郁情绪发生率越小；而HbA1c值越高，患抑郁情绪的发生率越高。因此，为了提高老年T2DM合并高血压患者的生活质量，降低抑郁情绪的发生率，建议常规对其行25（OH）D检测，从而了解体内维生素D的营养状况，便于早期进行适当干预，如适当补充维生素D、控制好血糖、适当体育锻炼及多晒太阳、注意均衡营养饮食，必要时可加用降脂药物，给予更多的社会支持具有十分重要的意义。对老年T2DM合并高血压患者进行治疗过程中，不仅要注意观察患者的躯体疾病症状，还要密切关注其心理状态，通过有效的健康教育和心理干预，帮助患者减少疑虑和过度担心，减轻心理压力，改善抑郁等不良情绪，从而提高治疗效果。这一理念也更加符合全科医学生物-心理-社会医学模式，做到以人为中心，而不单单关注疾病本身。本研究为单中心回顾性研究，样本量不够大，研究结果只能显示老年T2DM合并高血压患者抑郁情绪与25（OH）D有关，其具体机制还有待进一步探讨，未来需进行随机对照、多中心大样本的前瞻性研究进一步论证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突