盐酸阿莫罗芬合成研究与进展

邓宁，施志豪，梁明明，梁萧斌，苏为科，刘峰帆

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，杭州310014）

阿莫罗芬（Amorlfine），化学名为(±)顺-2,6-二甲基-4-[2-甲基-3-(对叔戊苯基)丙基]吗啉，由瑞士罗氏（Roche）公司制造研发，于1991年上市，系广谱高效抗真菌药，它的抗菌谱为酵母菌、皮肤癣菌、霉菌和暗色孢菌等，主要用于治疗人类皮肤真菌病[1-2]。相对于萘替芬、奥西康唑、酮康唑和克霉唑等用于治疗各种真菌引起的皮肤病，阿莫罗芬体的治愈率达85%以上，对甲真菌的体外抗菌活性显著[3-6]。

阿莫罗芬能够显著抑制次麦角类固醇转化为麦角甾醇过程中所必须的异构酶元素以及还原酶元素。在此基础上，大量的次麦角类醇势必会蓄积，由此也就使得麦角类固醇相对而言得到了极大的减少与控制，导致胞膜结构和功能受损，从而杀伤真菌[7]；同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍，还抑制NADH 氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性，有极高的体外药理活性[8]。目前阿莫罗芬对甲真菌的研究也比较深入，新型治疗方法、年龄对药效的影响是当前研究的热点[9-11]。

当前阿莫罗芬的合成方法可以根据起始原料不同进行分类，主要包括叔戊基苯、对叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇。本文根据不同起始原料合成阿莫罗芬，对合成路线进行归纳讨论，为后续设计出更加合理的工业化生产路线提供参考依据。

1 以叔戊基苯为原料

1.1 方法1

1995年，AMIR首次报道了以叔戊基苯为起始原料制备阿莫罗芬的合成路线[12]。叔戊基苯与多聚甲醛（(CH2O)n）经溴甲基化反应生成4-溴甲基叔戊基1，1依次再与丙二酸二乙酯（CH2(CO2Et)2）发生缩合、LiAlH4的四氢呋喃（THF）溶液中还原和脂肪酶进行酯化反应，用对甲苯磺酰氯（TSCl）保护羟基，再依次进行还原和三光气、三苯基磷（Ph3P）条件下进行的氯代反应，最后与顺-2,6-二甲基吗啉发生缩合反应生成阿莫罗芬8（AcOH 为乙酸，EtONa 为乙醇钠，EtOH 为乙醇，(iPr)2O 为二异丙基醚）。反应式为：

虽然合成路线中的单步收率都比较高，但是整条路线太长，总收率只有39.48%。此外，该路线采用的LiAlH4还原试剂的价格较贵，从工业化角度考量，可以进一步工艺优化满足工业化生产需求。

1.2 方法2

冯志祥等以叔戊基苯为起始原料进行阿莫罗芬合成[13]。反应在70 ℃酸性条件下将多聚甲醛解聚溴化生成4-溴甲基叔戊基9，9 依次在室温条件下与丙二酸二乙酯缩合、NaOH碱性条件水解、熔融状态脱羧、SOCl2酰氯化生成酰氯13，13与顺-2,6-二甲基吗啉发生缩合反应生成14，最后在LiAlH4的作用下还原生成阿莫罗芬8，总收率为55.40%。反应式为（Et为乙基）：

在该条路线的基础上，曹晓冉将脱羧、酰氯化和酰胺化反应进行优化，反应不需要分离提纯，可直接用于下步反应，大大缩短了反应时间和投入成本，且大部分收率都能达到90%，符合工业化生产设计要求。此外，该路线的酰氯化反应和酰胺化反应同样将2 步串联反应后再进行纯化，该路线的总收率60.4%[14]。该路线的反应原料便宜和易得，稳定性好，收率高。但是目前该路线采用的溴甲基化反应收率低和选择性差[15-17]。通过对溴甲基化工艺进行优化可以将原来的多取代位点控制成单取代反应位点，可以达到高选择性和高收率的目标[18-19]。

比较1.1 节和1.2 节的2 种方法发现，1.2 节的方法优于1.1节的方法，不仅反应简单，且原料易得。因此，该路线是工业化生产阿莫罗芬路线的选择之一。

1.3 方法3

据文献[20]报道，曾令国以叔基苯为起始原料，叔戊基苯与丙酰氯经傅克酰基化得到叔戊基苯丙酮15，15 与顺-2,6-二甲基吗啉和多聚甲醛经Mannich反应生成16：

作者研究了3 条路线与16 反应得到最终产物阿莫罗芬。路线1 是16 在冰浴的条件下在锌粉通入HCl气体，反应8 h还原羰基得到阿莫罗芬：

路线2 是用乙二硫醇对羰基进行保护，得到17，17经兰尼镍催化氢化还原，得到阿莫罗芬：

路线3用Pd/C直接将羰基还原生成阿莫罗芬：

在3 条路线中，用Zn 粉和盐酸还原收率低，使用乙二硫醇对环境污染比较大；路线3的工艺较为合理，反应步骤少，污染小，并且催化剂可以回收利用，但总收率只有36.50%。

1.4 方法4

根据专利研究，通过以叔戊基苯为起始原料，首先通过高碘酸钠合成碘代物中间体，依次在碱性、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和钯催化条件下，再经过Heck偶联生成20，20再与顺-2,6-二甲基吗啉反应生成8，通过还原生成盐酸阿莫罗芬，总收率53.51%[21-22]。反应式为：

该方法总收率虽然能做到50%左右，但是起始原料制备成碘代物中间体，制备成本高。Heck偶联反应中，收率只有82.84%，反应收率有待提高。

1.5 方法5

王兴旺等以叔戊基苯为起始原料合成阿莫罗芬[23]。首先将叔戊基苯与2-甲基烯丙基二乙酸酯在0 ℃条件下反应生成23，23 在回流条件下反应6 h，水解得到3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醛24，24 与顺-2,6-二甲基吗啉反应后在Pd/C 作用下，得到阿莫罗芬，总收率为30.97%。反应式为（Ac 为乙基）：

该反应路线的优点是合成步骤少、反应类型比较简单，但是总收率偏低。另外一个需要改进的是烷基化反应，烷基化反应中涉及到了Lewis酸。Lewis酸作为催化剂易发生重排且放出大量的热，导致产物的选择性降低；其次，反应完毕后，Lewis酸废渣的处理也是生产中需要考虑的问题。该路线用于工业化生产还有待改进。

1.6 方法6

张生勇等发明了1种光化学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法[24]。起始原料苯依次经过傅克烷基化、溴代和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂的亲核加成得到25，25 在0 ℃、THF 为溶剂的条件下，经过Witting-Horner反应得26，26在LiAlH4作用下还原成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙烯醇27，27 用二氯甲烷（DCM）溶解，在手性膦催化剂的作用下发生不对称氢化反应，形成含有手性中心的2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)-丙醇28，28 与甲磺酰氯（MsCl）、三乙胺（Et3N）为缚酸剂条件下，发生磺酰化反应得到29，29与顺-2，6-二甲基吗啉发生亲核取代反应得8，8 最后进行酸化得到具有手性中心的盐酸阿莫罗芬，ee 为98%，阿莫罗芬总收率为56.22%。反应式为（MeOH 为甲醇，n-BuLi为正丁基锂）：

该路线虽然开发了1种光化学纯阿莫罗芬盐酸盐的不对称合成方法，但合成步骤长、反应耗能大，而且对手性催化试剂要求比较高，总收率偏低，用于工业化生产还有待改进。

2 以对叔戊基苯甲醛为原料

以对叔戊基苯甲醛为起始原料的合成路线，原料与丙醛在NaOH 碱性条件下，发生Claisen-Schmidt 缩合，得到3-对叔戊基-2-甲基丙烯醛30，NaBH4将30 的羰基还原得3-对叔戊基-2-甲基丙烯醛31，再经三卤化磷或五卤化磷卤代得1-(3-卤代基-2-甲基烯丙醛)-4-叔戊基苯卤代物32，32 与顺-2，6-二甲基吗啉反应得顺-2,6-二甲基-4-(2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)烯丙基)吗啡啉33，再经Pd/C 催化氢化得到最终产物阿莫罗芬[25-26]。反应式为：

该法涉及到Heck 偶联反应，收率低，不足50%，用于工业化生产还有待改进。

3 以α-甲基肉桂酸为原料

张孝清等设计了1条以α-甲基肉桂酸为起始原料合成阿莫罗芬的工艺路线。α-甲基肉桂酸与顺-2,6-二甲基吗啉发生缩合反应生成35，35酰胺键被还原，最后与叔戊醇在10 ℃Lewis 酸条件下，发生傅克烷基化反应生成阿莫罗芬，总收率60.82%[27]。反应式为：

李泽标等同样设计了1条以α-甲基肉桂酸为起始原料合成阿莫罗芬的工艺路线。α-甲基肉桂酸与叔戊基氯以Lewis酸为催剂，发生傅克烷基化反应生成对叔戊基-甲基肉桂醛38，38与顺-2,6-二甲基吗啉发生缩合反应生成39，39在依次通过Pd/C还原双键和LiAlH4还原酰胺的条件下，制备阿莫罗芬，总收率67.24%[28]。反应式为：

2 条合成路线相似，所用的试剂大多数相同，只是烷基化和缩合反应的顺序不同。反应都是经过傅克烷基化反应、酰胺缩合反应和还原反应。其中傅克烷基化反应易发生重排且反应会放出大量的热，是七大危险工艺之一；还原反应涉及到一些贵金属试剂，使得反应成本增加。用于工业化生产还有待优化改进。

4 以α-甲基肉桂醛为原料

原研专利记载了以α-甲基肉桂醛为起始原料的阿莫罗芬合成方法[29]。合成方法是将2-甲基-3苯基烯丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉缩合得到顺-4-（3-苯基-2-甲基丙基）-2，6-二甲基吗啉盐酸盐41，41再与2-氯-2-甲基丁烷在Lewis 酸催化的条件下，发生傅克烷基化反应，得到阿莫罗芬，总收率41.78%。反应式为：

原研专利的优点是合成步骤少，但是起始原料贵，且涉及到傅克烷基化反应，反应需要在-50℃超低温反应设备中反应，反应收率低而且会发生重排反应，产品的纯化比较麻烦，此路线用于工业化生产还有待优化改进的空间。

5 以3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为原料

3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇与甲磺酰氯在碱性条件下发生酯化反应得42，42 再与顺-2,6-二甲基吗啉反应得阿莫罗芬，总收率为64.0%[30]。反应式为：

该路线优点是步骤少、溶剂便宜可回收，而且与其他路线比较，总收率比较理想。不足之处是该路线的起始原料较难获得。如果能够解决起始原料问题，该路线也是工业化生产的路线之一。

6 结 论

归纳了目前报道的11 种阿莫罗芬的合成方法，其中以叔戊基苯为起始原料合成的方法较多。虽然后期也有采用对叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为起始原料为起始原料合成阿莫罗芬，但是这几种起始原料价格比较昂贵或者需要自己制备合成，而且有的还涉及一些贵金属和一些危险工艺。

总的来说，工业化合成路线在保证收率的前提下，又要考虑到原料成本、反应的安全性。以叔戊基苯为起始原料的合成方法是工业化生产路线的选择之一，反应条件温和、收率高而且起始原料简单易得；其次以α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为起始原料也是工业化生产选择的路线，这两者优点是总收率较高。叔戊基苯为起始原料的合成路线考虑的是如何减少后处理操作，因此优化反应的摩尔投料比使其接近1:1使原料转化完全不影响下一步反应，形成多步骤串联反应，减少后处理产物的损失；其次α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为起始原料的合成路线，主要是找到一种便宜的原料合成这2 种起始原料；其中，在α-甲基肉桂酸为起始原料的合成路线中，Lewis 酸催化的傅克烷基化反应急剧放热容易发生重排，因此需要寻找替代Lewis酸的催化剂。

随着抗菌药阿莫罗芬的广泛使用，新的合成方法也会不断涌现，相信会有更绿色、简单和高效率适合工业化的生产路线被开发，为医药事业的发展做出贡献。