人腺病毒重症感染的特点及其感染早期重症预警

江三红 综述 刘小利 审校

腺病毒是一种常见的传染病病原体，人腺病毒属于腺病毒科(Adenoviridae，AdV)哺乳动物腺病毒属。1953年，Rowe等首次从儿童扁桃体腺样组织中分离到腺病毒，Hilleman等在急性呼吸道感染患者的咽喉液中培养出相同的病毒，并命名为人腺病毒(human adenovirus，HAdV)。腺病毒包括7个亚属(A-G)，其中对人类有致病性的有55个血清型。引起儿童重症感染常见的是HAdV-7型，而成人重症感染常见的是HAdV-7型和HAdV-55型。HAdV-55型是2006年我国在山西岐山县暴发的呼吸道感染中首次分离得到的新毒株，且近年来多次在我国军队中暴发流行，50%的患者可发展为病毒性肺炎，严重感染的HAdV病死率可能超过50%，幸存患者会出现不同的后遗症，如闭塞性细支气管炎等。因此，HAdV重症感染早期识别及预防具有重要意义。本文将主要从HAdV的生物学特点、流行病学特征、临床表现及感染HAdV重症早期的实验室检测进行综述。

1 主要特点

1.1 生物学特点 AdV广泛存在于自然界中，是无包膜球形线状双链DNA病毒，直径为70～90 nm，剖面可见致病的核和衣壳，目前已发现有100多个血清型。HAdV无包膜，能够抵抗脂溶性消毒剂，它在皮肤上仅存活数小时，易被高温(56 ℃，30 min)、高浓度乙醇或含氯消毒剂杀灭。

HAdV引起的呼吸道感染在全世界范围内流行。Qu等发现HAdV感染约占社区获得性肺炎(CAP)的4.8%。HAdV主要通过呼吸道、粪-口途径及接触传播，是儿童和成人常见的传染病病原体，婴幼儿及拥挤环境下生活人群感染的主要病毒之一，也是导致免疫缺陷患者感染后死亡的重要因素，其中3、4、7、14型最常出现暴发流行，曾在我国江苏、韩国及新加坡等地出现暴发疫情。近年来，HAdV-55型暴发流行呈上升趋势，有研究证明，HAdV-55型相比其他类型具有更大的传播力且肺炎严重指数评分更高。HAdV-55型在我国首次报道，2009年命名为HAdV-55型，2011年山西和2012年河北发生两起HAdV-55型暴发流行。目前我国多个省市可检测到HAdV-55病毒，已形成广泛的传播和持续的流行趋势。

1.2 流行病学特点 HAdV感染一年四季均可发生，多数暴发流行于冬季及早春，不同地区流行高峰不相同，在我国北方以冬季感染常见，南方以春夏季为感染高峰。密闭、拥挤、潮湿的环境是HAdV容易发生的环境，如军队、学校和医院等人口密集场所。人体对HAdV缺乏免疫力，普遍易感，不同年龄对HAdV感染率无明显差异。院校、新训/集训队是军队感染HAdV高发区域，新兵或新学员是感染主体，约占军队全部感染人数的90%。在未接种疫苗的新兵中，HAdV感染占发热性呼吸道疾病(FRI)和肺炎病例的50%。有研究证实，美国新兵的AdV感染最高发病率发生在训练的第3～5周，HAdV-7和HAdV-4亚型是主要病原。1971年开始，美国所有新兵都接种肠溶衣 HAdV-4 和HAdV-7活疫苗，HAdV感染的发生率急剧下降。中国军队腺病毒感染以HAdV-7型和HAdV-55型最常见，尤其是HAdV-7型的暴发。因此，在新兵或学员集训的冬春季节，应加强腺病毒感染防控工作，防止腺病毒感染暴发疫情，尤其是进展为重症感染。特别提出的是，对于南方地区，即使是夏季仍要警惕感染HAdV的发生。

1.3 临床表现及诊断特点 HAdV感染具有组织易噬性，可感染多种组织细胞，常导致不同的临床症状。此外感染HAdV不同亚型，临床表现有所差异，其中HAdV感染的典型症状包括发热、咳嗽、咽痛和咽部充血。早期感染症状常缺乏特异性，部分患者出现头痛，体格检查时可发现咽部充血，扁桃体肿大，重症肺炎患者可出现肺部啰音，颈部淋巴结肿大也较常见，HAdV感染少见的临床表现以腹泻或结膜炎为首发症状就医，极少数患者会出现心力衰竭、抽搐、谵妄、意识状态的改变等，HAdV 感染的罕见表现包括出血性肝炎、胰腺炎、肾炎或脑膜炎等。根据《人腺病毒呼吸道感染预防控制技术指南(2019年版)》，对于出现人腺病毒肺炎临床表现的临床诊断或实验室确诊病例，可诊断为重症人腺病毒感染病例。

病毒培养是确诊HAdV感染的“金标准”，但费用高，耗时长，目前一般只用于科研。临床最常用的方法是免疫荧光等技术检测腺病毒抗原及IgM抗体、PCR反应。由于PCR特异性和敏感性均高于腺病毒免疫学检查，故临床常推荐PCR检测。

2 感染早期及重症预警

腺病毒是最常见的呼吸道病毒感染的病原体之一，占儿童呼吸道感染的5%～10%，成人呼吸道感染的1%～7%，在儿童腺病毒感染的20%～40%的患者可发展为腺病毒肺炎，病死率高达22%，幸存者中大约有 23% 患者可出现不同程度的后遗症，包括神经系统及呼吸系统后遗症。HAdV-55型重症患者病死率高达50%，幸存患者中14%～60%会留有不同程度的后遗症，如支气管扩张、闭塞性细支气管炎、肺纤维化等。重症HAdV感染早期临床表现特异性不高，根据临床进展判断不准确。因此，亟需寻找一些较为客观的指标对重症HAdV感染发出预警。

2.1 白细胞 白细胞(white blood cells，WBC)是人体的主要免疫细胞，是鉴别感染的基础检查项目。一般认为病毒感染后WBC总数正常或降低,且以分类淋巴细胞为主，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)正常。然而国内研究证实HAdV-3型引起的咽结膜炎感染，普遍存在WBC或以中细粒细胞升高、CRP升高的现象；Cheng等证实大部分呼吸道病毒感染具有低WBC和CRP水平，但HAdV感染通常导致高WBC和CRP水平；此外Lenaerts等证实HAdV-55亚型所致的重症感染患者常表现为高热、黄痰、WBC及中性粒细胞升高、淋巴细胞正常或下降等细菌性呼吸系统感染的特点。然而，最近有学者证实，HAdV重症感染最典型的实验室检查为发热性WBC和血小板减少症，也有很多临床研究者证实，HAdV感染早期WBC大多数升高，随着病情进展或发展为重症肺炎，最常发现WBC和血小板进行性减少。HAdV重症感染早期是否引起WBC升高或以中性粒细胞升高为主，尚无统一意见。这可能是因为影响WBC计数的因素很多，包括生理因素，如月经期、剧烈运动、疼痛、应激、外界环境改变等都可致WBC计数增高。HAdV感染引起WBC升高，这种现象是HAdV本身感染引起或继发细菌感染引起，需进一步探讨，此外也可能存在不同感染HAdV亚型，引起WBC升高不一致，感染HAdV-3和HAdV-55亚型可能普遍引起WBC或以中性粒细胞升高为主，而感染HAdV其他亚型是否引起WBC升高或以中性粒细胞升高为主，以及WBC升高多少是否提示重症的发生，尚需进一步探讨。

2.2 CRP与降钙素原 CRP是肝脏合成的，其血清水平与感染严重程度相关，临床广泛用于感染类型和炎症严重程度的判断指标。先前的研究证实HAdV感染后炎性反应更强，CRP水平升高更为明显，Fernández等证实HAdV感染后CRP可异常升高，与继发感染无关，可能与体内相关炎性介质有关，腺病毒比其他呼吸道病毒感染更易引起炎性指标如WBC、CRP及降钙素原(procalcitonin，PCT)等升高。最近Dai等证实，重症感染HAdV与非重症型感染HAdV相比，患者表现呼吸更急促，肺部CT显示胸腔积液或者肺实变面积更大，听诊肺部啰音更广泛，发热持续时间及住院时间也更长，需要机械通气的频率更高，病死率也更高，实验室检测PCT值、CRP水平更高，差异具有统计学意义。因此，推测感染HAdV严重程度可能与血清PCT和CRP升高显著相关。综上所述，血清CRP和PCT水平的上调与重症HAdV感染密切相关，可以作为评估腺病毒重症感染严重程度的可靠指标。

2.3 病毒载量 在过去的研究中，无论是呼吸道分泌物中还是血液中的腺病毒载量，都与疾病的严重程度正相关，并且病毒载量的减少与它的临床恢复并行。Xie等也认为感染HAdV的严重程度可能与病毒载量和血清型密切相关，病毒载量、年龄和发热持续时间可能是肺炎严重程度的危险因素。最近，Chen等证实HAdV-7诱导的严重疾病的发病机制可能与病毒的高复制能力和高炎性反应有关。因此，检测血液中的腺病毒载量可能有助于评估疾病的严重程度。

2.4 感染的病毒亚型及其他因素 感染HAdV的严重程度还与感染HAdV亚型相关。在我国，儿童腺病毒肺炎以感染HAdV-3型和HAdV-7型最为常见，其中HAdV-7亚型与重症感染密切相关，Fu证实与感染HAdV-3亚型相比，感染HAdV-7亚型更容易引起重症肺炎和增高病死率，免疫功能正常个体的感染通常是轻度和自限性的，但越来越多研究发现儿童和免疫功能正常的成年人因突发和重新出现的感染HAdV亚型引起的重症感染，据世界卫生组织统计资料显示，感染HAdV-7亚型占所有腺病毒感染的20%，它是最重要的呼吸道HAdV感染亚型之一，并与疾病的严重程度正相关。另一项研究发现，与其他感染亚型相比，感染HAdV-55亚型在青少年和成人患者中具有更高的肺炎严重程度指数评分。Sun等发现感染HAdV-55亚型可能会在免疫功能正常的年轻男性中引起严重的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。国内外多项研究也证实，重症肺炎以感染HAdV-55亚型和HAdV-7亚型多见，然而，由于感染每种亚型的病例数和年龄组以及发病人群的差异，感染HAdV-7和HAdV-55这两种亚型的临床表现、发病机制及引起疾病的严重程度目前国内外尚未进行相关比较。

除了感染HAdV亚型外，疾病的严重程度还与患者的年龄和免疫状态有关。年龄<7岁、免疫功能低下、患有慢性基础疾病或移植后的患者感染HAdV的重症肺炎风险增加。最近Huang等证实，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)上调，特别是胸腔积液中LDH升高和血清白蛋白下降(白蛋白<35 g/L)，可能也与感染HAdV严重程度呈正相关。LDH 的增加主要来源可能来自心脏、肝脏和肺部，就如转氨酶酶升高和低白蛋白血症可反映肝损伤严重程度一样。肺和肝损伤是严重HAdV感染发病机制的关键组成部分。因此，我们推测，高LDH水平和低白蛋白血症可能有助于早期识别重症感染HAdV。此外，多位学者发现并证实 HAdV导致的严重脏器损伤还与体内炎性介质泛滥和免疫功能的紊乱有关，如体内血清IL-6水平上调、红细胞沉降率加快、IgA、IgM等免疫球蛋白下降、补体(C3、C4)水平升高等，这些指标亦可能是作为判断病情严重程度的重要指标

在免疫功能正常的成年人中,尤其是青年人群当中，也常出现HAdV感染重症患者。但具体机制尚未阐明，可能与感染HAdV亚型(特别是HAdV-7型、HAdV-55型)、病毒载量、患者年龄(<7岁)、免疫状态缺陷等有关。血清学炎性反应指标如WBC、CRP、PCT、红细胞沉降率，血清指标LDH、白蛋白，细胞因子TNF-α、IL-6，免疫球蛋白IgA、IgM下降，补体(特别是C3、C4)等指标，可作为感染HAdV严重程度的监测指标。当患者有上述易感因素之一，血清中WBC>15×10/L，CRP>40 mg/L，PCT>0.5 ng/ml的任何一项，或者血清TNF-α、IL-6升高及免疫球蛋白下降，补体(特别是C3、C4)升高，或者出现低白蛋白血症、血小板减少、肝、肾功能不全等异常，应密切监测上述指标，警惕发生或者进一步转为重症感染HAdV的可能。

总之，腺病毒性肺炎临床表现及实验室、影像学检测类似于细菌性肺炎，当未找到明确病原体，予以抗感染药物效果欠佳，应警惕腺病毒重症感染可能，及早干预，防治病情进一步发展，避免并发症的发生。下一步建立人腺病毒重症感染模型，实行更科学化、规范化和精准化的实验室预警监测，未来将需要更多的研究进行探索。