简述新型氮氧化物的合成

潘海宇 李萍 侯颖杰 李佳宁

摘要：癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一。一般的抗癌药物副作用较大，易产生耐药性，导致治疗失败。笼状化合物由于其特殊结构和亲脂性，其衍生物有较多药理活性，如抗病毒、增强免疫力，以及抗肿瘤活性。科学家将具有良好亲脂性的笼状化合物作为结构单元用于开发选择性好、高效、低毒的新药物。NIT类氮氧自由基具有优异的抗肿瘤活性，本文就探究将笼状结构引入到NIT类氮氧自由基中设计合成新型氮氧化合物进行综述。

关键词：癌症，笼状化合物，氮氧自由基，新型氮氧化合物

引言

癌症是一种细胞异常增殖和转移的致命性疾病，据估计，到2030年全世界每年将有2600万新的癌症病例和1700万人死于癌症，此外，全球癌症的分布和占主导地位的癌症种类不断发生着变化，特别是在发展中国家，这种情况最为明显[1]。目前，治疗癌症的最主要手段有：①手术切术;②放射性治疗;③化学药物治疗三种。癌症大多具有浸润和转移的特点，使前两种治疗方法在临床应用方面受到一定的限制，而化学药物治疗虽然能很好解决肿瘤转移全身难以治疗的问题，但一般的抗癌药物副作用较大，反复用药后，肿瘤细胞易对化疗药物产生耐药性，导致化疗的失败[2]。寻找一种疗效好、副作用小且抗耐药活性的抗癌药物仍是该领域的研究重点。

概述

笼状化合物是一类由次甲基或亚甲基占据多面体的顶角而形成的三维多面体结构化合物，如金刚烷、立方烷、四星烷等。笼状化合物由于其结构的特殊性和良好的亲脂性，其衍生物在临床上表现出多种药理活性，如抗病毒、增强免疫力以及抗肿瘤。近年来，科学家将具有良好亲脂性的笼状化合物作为结构单元用于开发选择性好、高效、低毒的新药物。

笼状化合物结构的药理活性研究

Kaufmann小组将金刚烷骨架作为亲脂性基团，替代酪氨酸激酶抑制剂AG957中的甲基，得到的金刚烷类化合物（NSC680410）能选择性地抑制细胞表皮生成因子受体（EGFR），从而发挥抗肿瘤作用，其活性比先导化合物AG957提高3倍，生物利用度比AG957也有明显地提高，血浆清除率下降，毒副作用减小。

Hilgeroth小组在对3，9-二氮杂四星烷的药理活性研究中发现，该类化合物可减少细胞膜P糖蛋白（P-gp）的表达，逆转肿瘤多药耐药，其活性为Verapamil的50倍。

设计新型笼状烷类氮氧化物

氮氧自由基是近年来发现的一种具有独特抗氧化性能的稳定自由基，能促进多种活性氧代谢，对多种疾病均有疗效[4-5]。NIT类氮氧自由基表现出优异抗肿瘤活性，其分子中不仅含有抗氧化损伤的氮氧自由基，还含有可以释放一氧化氮的氮氧偶极。NO可通过两种途径发挥抑制肿瘤细胞的作用：一方面，通过与细胞色素C氧化酶结合抑制线粒体呼吸作用，增强肿瘤细胞对药物的敏感性;另一方面，可与氧自由基结合，直接作用于DNA而引起肿瘤细胞死亡[6]。NIT类氮氧自由基对肿瘤细胞均具有良好的增殖抑制作用，化合物L-NNP和NIT16的体内外抗肝癌药效活性明显。结果表明，氮氧自由基具有抗肝癌活性，可作为抗肝癌药效团。因此，对NIT类氮氧自由基的结构修饰和抗肝癌作用機制有待深入研究。

总结与展望

笼状化合物是一类具有特殊空间结构和良好亲脂性的化合物，其衍生物在临床上表现出多种药理活性。创新性的合成新颖的笼状化合物，可以为其潜在的药理学研究提供理论基础与依据。在已有的大量的研究资料表明，将笼状化合物引入到抗肿瘤化合物中，可有效提高化合物与受体表面识别区周围的活性口袋的亲和力，增强化合物的抗肿瘤活性。

NIT类氮氧自由基是一种抗氧化损伤的稳定自由基，发现其具有抗辐射、神经节保护和心肌保护等作用。NIT类氮氧自由基在体内外实验中表现出了明显的抗肝癌活性[7]。采用拼合、局部修饰或生物电子等排等手段，将笼状结构引入到具有抗肝癌活性NIT类氮氧自由基中，设计合成一系列新型笼状烷类氮氧化物，探讨活性化合物的抗肝癌作用机制和构效关系，是未来的研究方向。

参考文献：

[1]Thun M J， DeLancey J O， Center M M， et al. The global burden of cancer： priorities for prevention. Carcinogenesis， 2009， 31（1）： 100-110.

[2]杨红伟. 新型 4-芳基-1， 4-二氢吡啶衍生物的合成及其抗肺癌活性研究[D]. 安徽医科大学， 2017.

[3]Lewandowski M， Gwozdzinski K. Nitroxides as Antioxidants and Anticancer Drugs：[J]. International Journal of Molecular Sciences.， 18（11）， 2490， 2017.

[4]Yokoi T， Otani T， Ishii K. In vivo fluorescence bioimaging of ascorbic acid in mice： Development of an efficient probe consisting of phthalocyanine， TEMPO， and albumin.[J]. Scientific Reports.， 8（1）， 1560， 2018.

[5]Findlay V.J.， Townsend D.M.， Saavedra J.E.， Buzard G.S.， Citro M.L.， Keefer L.K.， Ji X.H.， Tew K.D. Tumor cell responses to a novel glutathione S-transferase-activated nitric oxide-releasing prodrug. Mol. Pharmacol.， 65（5）， 1070-1079， 2004.

[6]Wang H.B.， Gao P.， Jing L.L.， Qin X.Y.， Sun X.L. The heart-protective mechanism of nitronyl nitroxide radicals on murine viral myocarditis induced by CVB3. Biochimie， 94（9）， 1951-1959， 2012.

【作者简介】李萍（2001-），女，汉族，本科，河北省邢台市，从事研究医药