基于“心主不明”探讨心在肿瘤发生发展中的作用

张潇潇 许博文 李杰 刘浩

摘要 心在中醫藏象理论中被视为君主之官，能够主宰神明，协调脏腑，维系人体正常生命活动。心的功能特性贵在昌明，即“主明则下安”;而“心主不明”则导致“十二官危”，即心不能协调统领脏腑功能而危及生命，这可能与肿瘤发生及转移存在一定的联系。心脏分泌的心房钠尿肽是心行使君主之职、下传指令的物质基础之一，该激素与肿瘤细胞增殖、转移、肿瘤血管生成等恶性生物学行为亦有关。“心主不明”所致七情不节对肿瘤发病同样也有重要影响，情志失调还可能促进肿瘤复发、转移，并且负性情绪可能影响心房钠尿肽的分泌。因此在治疗肿瘤时除扶正解毒、抑瘤抗癌外，还应注意养心护心。养心类方剂及中药在肿瘤治疗中不仅能改善症状，也可调节抗肿瘤免疫。本研究结合中医理论与现代研究成果，基于“心主不明”探讨心及相关功能对肿瘤的影响，为中医治疗肿瘤增添新的理论依据与科学内涵。

关键词 肿瘤;心主神明;中医治疗;中医病机;心房钠尿肽;养心;黄帝内经

Role of Heart in the Occurrence and Development of Tumors：Based on “Heart Failing to Control Mental Activity”

ZHANG Xiaoxiao1，XU Bowen1，2，LI Jie1，LIU Hao1

（1 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract According to the visceral manifestation theory in traditional Chinese medicine，the heart is likened to a monarch，which governs mental activity，coordinates zang-fu organs，and supports life activities.It excels in obstructing and clearing.If the heart is abnormal in function，all the twelve organs will be in danger and cannot function well，inevitably resulting in severe damage of the body.This may be related to the occurrence and metastasis of tumor.The atrial natriuretic peptide secreted by the heart is one of the material foundations for governing the twelve organs.This hormone is related to various malignant biological behaviors such as tumor cell proliferation and metastasis，and angiogenesis.The intemperance of changes in seven emotions caused by “heart failing to control mental activity” also has important impact on the incidence of cancer.Emotional disorders may promote tumor recurrence and metastasis，and negative emotions may affect the secretion of atrial natriuretic peptide.Therefore，in the treatment of tumors，in addition to reinforcing healthy qi and detoxifying，suppressing tumors and anti-cancer，we should emphasize the nourishing and protection of the heart.The heart-nourishing formulas and medicinals can not only alleviate the symptoms but also adjust the anti-tumor immunity in the treatment of tumors.According to the theory of traditional Chinese medicine and modern research outcomes，this study aims to discuss the influence of heart and heart functions on tumors based on “heart failing to control mental activity”，with a view to laying a theoretical basis for the treatment of tumors by traditional Chinese medicine.

Keywords Tumor; Heart controlling mental activity; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogenesis in traditional Chinese medicine; Atrial natriuretic peptide; Nourishing the heart; Huangdi′s Internal Classic73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.011

整体思维是中医学特点之一，将不同种类的恶性肿瘤从整体去认识，探索其发病机制，或许可为中医药防治肿瘤提供全新视角与方向。尽管不同恶性肿瘤发病机制、病理特点不同，但随着研究的深入，逐渐发现其共同特征，如无限复制、逃避生长抑制、诱导血管生成、组织浸润转移、逃避免疫监视、异常能量代谢等[1]。中医学视五脏为统一整体，生理条件下彼此生克制化，病理状态则胜复乘侮。心为五脏六腑之大主，对人体生理功能至关重要，可谓牵一发而动全身。但关于“心”对肿瘤发生发展的影响，缺少充分、系统的讨论。本研究结合中医理论与现代研究成果，基于“心主不明”探讨心对肿瘤的影响，为完善恶性肿瘤的中医认识与治疗提供新视角与内涵。

1 “主神明”即心主宰一身生命活动

《素问·灵兰秘典论》以古代官职名比喻脏腑功能，“心者，君主之官，神明出焉”将心比作五脏六腑之君主。《灵枢·五癃津液别》云“五脏六腑，心为之主”，《老子注》亦有“君，万物之主也”，提示心在五脏六腑中地位至高至重，主宰、统领人体脏腑、器官，对维系正常生命活动有不可替代的作用。

“君主之官”是对心所司之职的高度概括，具体为心主神明与心主血脉。心主神明既包括主宰思维、意识等精神活动，也指主导人体一切生命活动;心主血脉包括主血、主脉，分别指主管血脉和推动血液在脉道中正常循行的功能;心行血充脉依赖心主神明的正常发挥，心对神明的主宰有赖于血脉滋养，二互为根本。心行君主之职贵在昌明[2]，方可保证血液运行正常、循环不休，精神思维调畅安和，生命活动协调统一。

2 “主不明”则心难司其职

君主昌明，即心生理功能正常，保证诸脏运行有序、协作得当;若君主不明，御下无道，即心失所职，脏腑则不得调治统率，故《素问·灵兰秘典论》指出“主明则下安……主不明则十二官危”。由此我们创新性提出“心主不明”这一概念，即心所主功能包括主神明、主血脉发生紊乱的病理状态，是对“心失所主”的提炼性概括。

2.1 本脏体用异常 心主不明首先导致心本身主神明、司血脉的功能异常。心主宰神志不明则出现痴呆、癫狂、痫病等，进而导致心用失常，无法维系心血之濡养，致心失其体;心司血脉不明致其不循常道，发生出血、瘀血等症，使心体失养，无力充养心气之功能，又失其所用。

2.2 他脏功能受累 心为五脏六腑之大主，君主不明，无以治下，诸脏不能各司其职。心肺同居上焦，共主血液运行与呼吸吐纳，若心气不足、心阳不振，影响肺宣发肃降，导致肺气壅塞。心与脾各主行血统血，从五行论母子相生，劳神过度、心神失养则心火衰惫、难暖脾土，导致脾气亏虚;心与小肠相表里，心主不明也可引起消化系統改变，如冠心病患者肠道菌群中致病菌增多、拟杆菌减少，自闭症谱系障碍患者也多伴消化道症状[3]。以上均表明心主不明则无法统领协调诸脏，致生命活动异常，病邪丛生。

3 心主不明与肿瘤的关系

心主不明则气血无法充养周身、阴阳不能平衡协调，毒邪蜂起，盘踞体内，渐成癌肿，即心主宰统摄之功与肿瘤发生发展密切相关。癌肿生长必以血脉为基础，心主血脉功能失常，则脉道分布无序、血液循行失节，血行瘀滞、失其正道，不能奉养身心，反而酿癌毒。心神失常引焦虑抑郁等负性情绪既可增加患癌风险，也是阻碍治疗及康复的棘手问题。

心的主宰之功或与神经-内分泌网络有关[4]，心脏分泌包括心钠肽、脑钠肽、肾素-血管紧张素在内的多种生物活性物质[5]，以血液循环为基础，通过神经-内分泌网络将这些生物信息传导周身，协调各项生命活动。肿瘤作为一种广泛涉及多系统甚至整个人体生命系统的恶性疾病，是否与心主不明有关，心脏产生的某些物质及其功能是否也与肿瘤发生发展相关，将为探讨“心”对肿瘤的影响提供生物学基础。

3.1 心主不明导致心脏激素分泌异常是其物质基础

心主不明是对中医学“心”功能异常的宏观整体概括，探究微观生物学本质更有助于全面理解病理特点。心脏激素被认为是心发挥主宰作用的物质基础之一[5]，对大脑思维、人体功能协调有重要作用。其中心房钠尿肽（Atrial Natriuretic Polypeptide，ANP）可调节水、电解质平衡，与血压有关，对ANP的认识奠定了心脏内分泌学基础。近年来，ANP及其受体在肿瘤研究中受到颇多关注，其酶解后为多种小分子片段，如长效利尿钠肽、血管舒张肽、利钾肽、ANP和尿舒血管因子，通过干扰RAS-MEK1/2-ERK1/2及Wnt/βcatenin信号通路影响肿瘤细胞[6]。

3.1.1 ANP抑制肿瘤细胞生长 无胸腺小鼠胰腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌模型中，ANP对各组瘤组织清除率分别为80%、43%、33%。细胞肺癌小鼠肿瘤组织较对照组生长速度更低，说明ANP既促进肿瘤细胞死亡，也抑制其生长[7]。ANP使人小细胞肺癌细胞SPH-77、人胰腺癌细胞panc-1生长受到不同程度抑制，Jun激酶（Jun Kinase，JNK）2、信号转导及转录激活因子（Signal Transduction and Activator of Transcription，STAT）3等蛋白分子表达降低，提示ANP干扰JNK/STATs信号通路以降低肿瘤细胞增殖分化，促进凋亡，以抑制肿瘤生长[8-9]。

3.1.2 ANP与肿瘤细胞转移有关 ANP抑制肺癌A549细胞与内皮细胞黏附以降低肺转移[10]。ANP敲除小鼠黑色素瘤肺转移模型的肺转移数量较对照组明显减少，提示ANP基因对黑色素瘤肺转移有正向作用，ANP在基因与蛋白表达水平方面可能作用相反[11]。

3.1.3 ANP可对雌激素产生抑制 ANP还具有抗雌激素作用。ANP与雌二醇联合干预乳腺癌t47d细胞时，雌二醇导致的p53表达上调、雌激素受体α下调、细胞增殖增强等可被ANP逆转[12]。ANP也抑制各种蛋白激酶促生长信号通路，从而抑制细胞增殖。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

3.1.4 ANP调节血管生成 ANP对心血管功能的调节也使其在肿瘤血管生成方面发挥作用。ANP转基因小鼠黑色素瘤模型中，ANP抑制血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）导致的血管新生，也抑制黑色素瘤内血管生成。对VEGF诱导人脐静脉内皮细胞形成的毛细血管样结构，ANP同样有抑制作用，但VEGF不存在时，ANP不影响其形成毛细血管[13]。ANP抑制VEGF诱导的整合蛋白αVβ3活化及磷酸化，可作为内源性血管抑制剂，调节血管生成，发挥抑瘤作用[14]。

3.2 心主不明引起情志异常是其功能基础

心主不明，无力调控正常七情，导致情志异常，也是促进肿瘤发生发展的重要因素之一[15]。七情虽各有所属之脏，但与心关系尤為密切。心主不明，情志难控，“忧怒郁遏”“忧恚郁闷”等不良情绪久郁心中，导致脏腑功能失调。心气郁结则血行瘀滞、肝气失于疏泄调达、脾虚不能运化水湿、肺虚水液代谢失调、肾虚元阳失化痰饮内停，日久气滞血瘀，聚湿生痰，痰瘀结聚，酿生癌毒，是为肿瘤之基础。情志剧烈波动也可使病情加重或恶化，如暴怒之下肝风内动，“风性善行而数变”，促使肿瘤转移侵袭[16]。

3.2.1 七情失调促使肿瘤发生转移 Meta分析显示，既往经历中有压力的生活事件会增加乳腺癌风险，合并风险比为1.11（95%Cl为1.03～1.19）[17]。102例肺癌患者和199例无恶性疾病史者的匹配病例对照研究显示，过去5年内发生的主要压力事件与肺癌患病风险升高显著相关，压力事件可能通过免疫抑制与激活内源性儿茶酚胺途径，促使肿瘤形成[18]。应激失调导致以情志失常为主的心神不明，进而出现负性情绪，通过影响DNA损伤修复、促进血管生成，增加肿瘤易感性，促进肿瘤生长、侵袭及转移[19]。

3.2.2 负性情绪与ANP可相互作用 ANP及其受体在皮质、海马、杏仁核等脑组织广泛表达，参与焦虑、抑郁等中枢神经行为调节。通过降低抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴对应激的反应，ANP发挥抗焦虑作用[20]。但也有研究表明，存在慢性心理应激、焦虑抑郁等情绪障碍时，心脏分泌ANP随之出现异常。不可预知慢性情绪应激导致的焦虑SD大鼠，其左右心房ANP及利尿钠肽受体（Natriuretic Peptide Receptor，NPR）-A表达显著下降，慢性刺激可能干扰大鼠心房ANP自分泌、旁分泌，导致调节机制紊乱。针刺内关、神门使ANP及NPR-A异常表达得到良性调节，动物焦虑行为相应改善[21]。但在荷瘤动物模型中，针刺能否改善负性情绪导致的ANP、NPR-A表达异常并由此发挥抗肿瘤效应，仍须进一步研究。

罗安明和戎志斌等[22]认为“君火不明，相火离位”是恶性肿瘤的病机关键，君火不明导致心脏激素水平异常，相火离位则表现骨髓干细胞游离黏附于器官组织，不断分裂增殖，直至形成肿瘤。但关于其提出“心脏激素-骨髓干细胞-肿瘤相关性假说”的分子机制尚待深入挖掘。

4 养心护心抑制肿瘤形成及进展

4.1 肿瘤治疗重视养心护心 心为君主之官，对人体脏腑、经络、气血的正常运行流转有统领、调摄作用，是正常生命活动中必不可少的重要因素，故《素问·六节藏象论》中有“心者，生之本，神之变”之说。古人治疗疾病重视保心护心、养心摄心，如仲景所创麻黄汤，虽为发汗峻剂，但方中所含桂枝甘草汤则是治疗发汗过多、累及心阳的基本方，即融入保心气的思想，避免麻黄汤峻汗损伤心阳，也契合《难经》“损其心者，调其营卫”的理论[23]。

越来越多学者重视心在肿瘤发病过程中的作用。张爱娟[24]认为“心神脑神系统”与神经-内分泌-免疫网络相呼应，脑神对内外环境信息处理、加工，心神通过体液各种生物因子传递信息，使机体产生应答，二者相互作用维持生理功能，动态平衡被破坏则导致肿瘤发生与转移。李益民则认为恶性肿瘤患者多为心肺气虚、心脾两虚、心肾阳虚等证，通过养心气、补心血、温心阳等法，可提高抗肿瘤效果[25]。

4.2 养心类方剂在肿瘤治疗中的应用与研究 生脉散是敛心肺、益气阴名方，广泛用于心血管疾病防治，生脉散汤剂及提取物注射液对肿瘤同样有治疗作用。肿瘤患者进行树突状细胞-细胞因子引导杀伤细胞（Dendritic Cell-Cytokine-induced Killer Cell，DC-CIK）治疗时口服生脉散加味方，可降低Th17细胞水平，促进免疫功能恢复[26]。生脉注射液也可增强免疫应答、下调多药耐药细胞P-糖蛋白表达、抑制肿瘤血管形成，对包括胃癌、结肠癌、乳腺癌等在内的多种恶性肿瘤起减毒增效、提高患者生命质量的作用[27-29]。炙甘草汤是治疗心脉失养的经典方剂，对恶性肿瘤相关性汗证患者，炙甘草汤可明显缓解症状、缩短止汗时间[30]。

4.3 中药对ANP的调节作用 ANP是心主不明影响肿瘤的关键因素之一，中药可调节ANP水平。如丹参中丹参素可降低主动脉缩窄术导致的小鼠ANP分泌升高，改善其心室重构[31]。对血管紧张素Ⅱ引起的心肌细胞ANP mRNA表达升高，丹参素和川芎嗪均具有降低作用[32]。结扎大鼠左冠状动脉前降支模拟心肌梗死后心肌纤维化，大鼠ANP升高，给予水蛭素，可降低ANP，减少心重指数、心肌梗死面积[33]。含有丹参、川芎、葶苈子、熟地黄等的中药复方也可改善后压力超负荷所致大鼠ANP升高[34]。临床应用含三七、白芍、天麻等中药的复方七芍降压片治疗肝肾阴虚型高血压患者，可降低血浆ANP水平，有效控制血压并改善中医证候[35]。

5 结语

恶性肿瘤是全身性疾病，虽病灶局限于某一个或几个器官，但其形成与进展是脏腑气血阴阳整体失衡的结果。心主不明多途径诱发肿瘤形成与进展，这种作用对肿瘤发病是关键性、根源性的。生脉散、炙甘草汤等养心护心名方对肿瘤治疗同样具有作用，也从另一个方面证实了上述推断。益心气、养心血、滋心阴、温心阳、调心神可恢复心调摄诸脏、统领周身之功，使脏腑各司其职、气血循行有序、阴阳平衡调和，自然可除癌毒。关于心主不明对肿瘤的影响仍存在一些问题，如除影响心脏激素分泌，心是否还通过其他途径诱导肿瘤发生不清楚。若以ANP为靶点进行抗肿瘤治疗，不清楚是否对心功能有负面作用。目前关于中药调节ANP的研究主要针对心血管疾病，且对ANP多为抑制效应。肿瘤患者ANP异常升高，中药能否双向调节仍待探究。因此明确心主不明在肿瘤形成、发展中的作用机制，不仅为理解恶性肿瘤中医病机提供新的科学视角，也可为肿瘤中医防治增添新的科学内涵与理论依据。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

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（2020-07-09收稿 本文编辑：芮莉莉）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81273946，81774289）作者简介：张潇潇（1993.05—），女，博士研究生在读，研究方向：中医药肿瘤防治，E-mail：875215986@qq.com

通信作者：李杰（1971.06—），男，博士，主任医师，研究方向：中药干预肿瘤复发转移的基础与临床研究，Tel：（010）88002089，E-mail：drjieli2007@126.com73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C