麝香通心滴丸改善冠状动脉慢血流的研究进展

李蒙 李金根 刘佳 郝学增 郑相颖 马立永 潘熠 高群 叶家奇 孙旺 张立晶

摘要 冠状动脉慢血流（CSF）是一种有反复发作心绞痛症状，而冠状动脉造影显示冠状动脉无明显狭窄（狭窄程度≤40%），但冠状动脉远端血流充盈延迟的现象。西医目前尚无确切疗效的治疗措施，中医学改善CSF具有独特的优势。研究发现，麝香通心滴丸可通过改善冠脉微循环、调节内皮细胞功能、改善炎症细胞功能、减少白细胞黏附以及抗动脉粥样硬化，进而缩小心肌缺氧范围，增加冠状动脉血流量，改善CSF。此外麝香通心滴丸不同服药方式和服用剂量表现出不同的即刻效应和长期疗效。

关键词 麝香通心滴丸;冠状动脉慢血流;研究进展

Research Progress of Shexiang Tongxin Drop Pills in Improving Slow Coronary Blood Flow of Coronary Artery

LI Meng，LI Jingen，LIU Jia，HAO Xuezeng，ZHENG Xiangyin，MA Liyong，PAN Yi，GAO Qun，YE Jiaqi，SUN Wang，ZHANG Lijing

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Coronary slow flow（CSF） is a phenomenon with recurrent angina pectoris，which coronary angiography shows no significant stenosis in the coronary arteries（degree of stenosis≤40%），but the phenomenon of delayed blood flow in the distal coronary artery.Western medicine currently has no definite therapeutic measures，and traditional Chinese medicine has unique advantages in improving CSF.Studies have found that Shexiang Tongxin Dripping Pills can improve coronary microcirculation，regulate endothelial cell function，improve inflammatory cell function，reduce leukocyte adhesion and anti-atherosclerosis，thereby reducing myocardial hypoxia，increasing coronary blood flow，and improving CSF.In addition，Shexiang Tongxin Dripping Pills show different immediate and long-term effects in different ways and dosages.

Keywords Shexiang Tongxin Drop Pills; Coronary slow flow; Research progress

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.025

冠状动脉慢血流（Coronary Slow Flow，CSF）是一种有胸闷、胸痛等类似心绞痛症状，而冠状动脉造影（Coronary Angiography，CAG）提示冠状动脉无明显狭窄（狭窄程度≤40%），但血管远端造影剂充盈延迟超过3个心动周期的现象。最早由Tambe等[1]于1972年提出并报道，CSF被视为一种新的心脏综合征，为区分于X综合征（微血管性心绞痛），CSF又被称为Y综合征。在行CAG的患者中，CSF的发生率为1%～7%，且呈逐年上升的趋势，尤其常见于吸烟的年轻男性患者[2-4]。CSF与多种心血管疾病有关，可以导致心肌缺血、急性冠脉综合征甚至急性心肌梗死的发生[5]。单光子发射计算机断层成像术发现此类患者中30%～75%具有可逆的心肌灌注异常[6]。长期随诊发现80%的CSF患者反复发作心绞痛，1/3有恶化趋势被反复送进医院，严重影响患者的生命质量[7]。CSF虽然被认识多年，但是目前尚无确切疗效的治疗措施[8]。关于CSF的治疗目前主要包括改善微循环、保护血管内皮、抗炎、抑制动脉粥样硬化等[9-11]。传统用于冠心病心绞痛治疗的硝酸酯类药物由于缺乏对微血管的扩张作用，不被用于CSF的治疗;抗血小板药物双嘧达莫可改善心肌灌注，对于CSF的治疗有一定的意义[6]，但该药存在“盗血”现象，临床证据也有限;L型钙通道阻滞剂常被用来改善冠状动脉扩张术或支架术后慢血流或无复流现象，但冠脉微血管缺乏L型电压门控钙通道，用于CSF的治疗临床疗效有限[12]，治疗也存在一定的争议;他汀类的药物所具有的抗栓、抗炎、抗氧化、调脂及改善内皮功能等功效虽然对于CSF的治疗有积极的作用[13]，但临床证据相对缺乏。因而，临床亟须找寻新的有效药物治疗CSF。近年来，CSF中医药临床应用及研究越来越广泛，并展现出良好的疗效[14-15]，为CSF的治疗提供了一條新的思路。中药麝香通心滴丸相关研究发现，其可通过改善冠脉微循环、调节内皮细胞功能、改善炎症细胞功能、减少白细胞黏附以及抗动脉粥样硬化进而缩小心肌缺氧范围，增加冠脉血流量，改善CSF的临床症状。本研究对麝香通心滴丸治疗CSF的临床研究和作用机制进行综述，以期为CSF的治疗提供一定的参考。C3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B

1 麝香通心滴丸概述

麝香通心滴丸由《太平惠民和剂局方》中记载的至宝丹衍生而来，2008年经国家食品药品监督管理局批准上市。全方由人工麝香、蟾酥、人工牛黄、冰片、人参茎叶、丹参、熊胆粉构成，具有芳香益气通脉、活血化瘀止痛的功效。中医学认为，反复心绞痛病机为心络瘀阻，不通则痛，故治疗以疏通心络为重点。麝香通心滴丸根据中医芳香温通、活血止痛的原则制成，其中麝香具有开窍、辟秽、通络、散瘀之功，《本草纲目》云：“麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏”，与人工牛黄、冰片、熊胆粉合用，可增加开窍解毒之效。现代药理学研究发现，麝香可强效抗炎，有效抑制炎性因子表达，减轻炎症反应[16];“一味丹参饮，功同四物汤”，丹参活血化瘀，具有调节血管内皮功能、抗氧化应激、抗血小板、改善心肌缺血再灌注损伤、保护心脏功能的作用[17-18];蟾酥具有解毒、强心、止痛之功，可扩张冠状动脉，调节血压，促进心肌收缩等[19];人参茎叶益气生津，可清除体内自由基，减少心肌缺血再灌注损伤，并提高心肌功能[20];熊胆粉降低低密度脂蛋白作用显著，可抗动脉粥样硬化[21]。全方多药联合具有减轻心肌损伤、缩小心肌缺氧范围、增加冠脉血流量，改善CSF的功效。

2 麝香通心滴丸改善CSF的临床研究

Wang等[22]选取CSF患者22例，给予麝香通心滴丸4粒舌下含服，5 min后重复行冠状动脉造影，比较用药前后患者校正心肌梗死溶栓帧数（Correcte Thrombolysis in Myocardial Infarction Frame Count，CTFC）的变化，以此评价麝香通心滴丸改善CSF的即刻效应，结果显示用药前后患者前降支、回旋支、右冠状动脉的平均CTFC值均较用药前降低（P<0.05），说明麝香通心滴丸改善CSF即刻效应明显，其产生原因可能是因为麝香通心滴丸在传统活血化瘀中药的基础上加入了芳香类药物所致，芳香走窜，加快了药物的作用时间。同时，该课题组还进行了另一项研究，将30例CSF患者随机分为观察组（n=16）及对照组（n=14），对照组给予常规西药口服治疗，观察组在常规西药治疗的基础上联合麝香通心滴丸治疗，70 mg/次，3次/d，治疗3个月，以2组治疗前后运动平板试验阳性率以及西雅图心绞痛评分变化作为观察指标，结果显示观察组疗效优于对照组（P<0.05），说明麝香通心滴丸联合西药治疗能减轻患者心绞痛发作次数，提高患者生命质量，近期疗效显著[23]。李燕伟[24]将60例CSF气虚血瘀痰浊阻滞证患者随机分为观察组（n=30）和对照组（n=30），对照组给予常规治疗，观察组给予常规治疗联合麝香通心滴丸治疗，2丸/次，3次/d，2组均观察治疗6个月，结果显示观察组患者胸痛发作频率低于对照组（P<0.05），观察组胸痛症状改善总有效率为84.52%，对照组为67.69%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示麝香通心滴丸的远期疗效也较为理想。朱岩峰等[25]为观察麝香通心滴丸预处理对于经皮冠脉介入术术后心肌血流再灌注的影响，将160例ST段抬高心肌梗死并拟行经皮冠脉介入术治疗的患者随机分为观察组（n=80）与对照组（n=80），2组均给予经皮冠脉介入术术前及术后常规西药治疗，观察组于冠脉造影前舌下含服麝香通心滴丸（6丸），经皮冠脉介入术术后继续口服1个月，2丸/次，3次/d，对照组以同样方法给予安慰剂，结果显示观察组经皮冠脉介入术术后ST段回落率明显高于对照组（P<0.05）;CTFC明显低于对照组（P<0.05），术后1个月左室射血分数水平明显高于对照组（P<0.05），提示麝香通心滴丸可明显改善ST段抬高心肌梗死患者经皮冠脉介入术术后的心肌血流再灌注，提高近期心功能。宋炳慧等[26]选择经皮冠脉介入术联合血栓抽吸治疗术后出现慢血流的97例ST段抬高心肌梗死患者，随机分为观察组（n=49）和对照组（n=48），对照组给予常规西药治疗，观察组在常规西药治疗的基础上联合麝香通心滴丸治疗，2丸/次，3次/d，结果显示观察组心肌梗死溶栓血流恢复情况显著优于对照组（P<0.05），观察组心脏射血分数显著高于对照组（P<0.05），而不良事件发生率显著低于对照组（P<0.05），提示麝香通心滴丸联用常规西药治疗，能有效改善血栓抽吸联合经皮冠脉介入术术后患者的慢血流现象，同时也可以减少不良事件的发生。

3 麝香通心滴丸改善CSF的机制

3.1 改善冠脉微循环 1972年Tambe等[1]首次描述CSF时就已提出微血管功能障碍可能参与了CSF的发病，后也经解剖证实CSF患者确实存在微循环结构的改变。Akboga等[27]通过对CSF患者心室心肌组织进行病理学检查发现，患者存在微血管纤维组织增生、中膜增厚、内膜增生及内皮细胞退变等改变，这些病理改变可能增加了微循环阻力从而导致CSF的发生。张艳达等[28]通过运用麝香通心滴丸干预心肌梗死小鼠，发现麝香通心滴丸可减少微循环中白细胞黏附数目，加快微循环血流速度，增强提睾肌内皮型一氧化氮合酶、神经型一氧化氮合酶表达，发挥改善微循环的作用。姚玉斯等[29]通过麝香通心滴丸干预猪心肌缺血再灌注的研究，发现麝香通心滴丸可通过下调沉默信息调节因子1、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活子-1ɑ、过氧化物酶体增殖物激活受体ɑ的表达，上调细胞外信号调节激酶1/2、Toll样受体4、解偶联蛋白2的表达，发挥抗炎和调节能量代谢作用，从而改善缺血再灌注后冠状动脉微循环障碍。由此可推断改善冠状动脉微循环可能是麝香通心滴丸治疗CSF最重要的机制。

3.2 改善血管内皮功能 冠状动脉正常的舒缩功能依赖于正常的内皮功能，内皮细胞在冠脉微循环血流调控中起重要作用。既往多项研究表明，CSF患者内源性一氧化氮血清浓度较正常个体减低，血浆内皮素-1水平较正常个体明显增高，且与冠状动脉的血流速度呈负相关。一氧化氮和内皮素-1分泌异常和失平衡可导致微血管阻力升高，引起内皮功能障碍，可能是导致CSF发生的重要原因之一[30-32]。杨杰等[33]研究发现，经麝香通心滴丸治疗患者的内皮素-1水平下降，NO水平升高，而且隨治疗时间的延长，效果愈加显著，表明该药物可有效改善患者血管内皮功能。张红旗等[34]也通过动物试验印证了这一结论，其实验结果显示，麝香通心滴丸能够通过降低大鼠体内的血浆内皮素、肿瘤坏死因子-ɑ、C反应蛋白含量，升高一氧化氮含量，起到对内皮的保护作用。由此可见，改善内皮细胞功能可能是麝香通心滴丸治疗CSF的作用机制之一。C3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B

3.3 抗炎作用 炎症是多种心血管疾病的重要发病因素。近年来许多学者对CSF患者的炎症反应标志物进行研究发现，与冠状动脉血流正常的人比较，CSF患者炎性标志物明显升高，如Cetin等[35]研究发现CSF组超敏C反应蛋白较冠状动脉血流正常组明显升高，且与心肌梗死溶栓血流呈正相关，Akpinar等[36]发现CSF患者外周血白细胞及中性粒细胞数量显著增多，这些研究提示炎症反应可能参与了CSF的病理过程。郭丽等[37]研究发现，麝香通心滴丸能明显降低血清超敏C反应蛋白、白细胞介素-18水平，升高血清白细胞介素-10水平，发挥抗炎作用。刘建平等[38]研究发现，麝香通心滴丸可以降低患者的超敏C反应蛋白的含量，从而降低炎症介质对内皮的损伤。因此，我们认为麝香通心滴丸可能是通过降低体内炎症反应而改善CSF的。

3.4 抗动脉粥样硬化作用 有研究表明，冠状动脉血流减慢极有可能是冠状动脉粥样硬化早期表现，尽管造影结果未见冠状动脉存在明显狭窄，但不排除血管已存在弥漫性粥样斑块形成[39]。Pekdemir等[40]根据血管内超声和血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR）发现，CSF患者心外膜冠状动脉存在弥漫性内膜增厚及钙化，FFR值显著降低，且心肌梗死溶栓帧数和FFR之间负相关，表明动脉粥样硬化可能是CSF的发病机制之一。陈晶晶等[41]研究发现，麝香通心滴丸可明显改善动脉粥样硬化大鼠颈总动脉病理形态学变化，其机制可能是通过降低动脉粥样硬化大鼠超敏C反应蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2的含量发挥作用。牛子长和毛浩萍[42]研究发现，麝香通心滴丸通过增加斑块中的胶原及平滑肌成分，减少巨噬细胞含量，从而降低斑块易损性，预防斑块破裂，发挥防治动脉粥样硬化易损斑块的作用。从这些研究可以推断，抗动脉粥樣硬化可能是麝香通心滴丸治疗CSF的机制之一。

4 小结

综上所述，麝香通心滴丸具有独特的药物组成成分，舌下含化可以使其迅速起效，产生即刻疗效，常规口服亦具有可靠的长期效果，因其药物剂型为滴丸，所以具有服用方便、剂量小、临床安全性及依从性较好的特点。近年来，多项研究发现麝香通心滴丸可通过多种机制和相关药物靶点改善CSF现象，然而因CSF的发生机制尚不明确以及中医药研究技术有限，缺乏系统化和标准化的研究方法，导致其机制和药物靶点的精准研究受到较大限制。此外，临床研究中关于服用麝香通心滴丸的剂量、方法、周期，以及结局指标等均尚未统一，亟待针对给药剂量及术前、术后等不同给药时机，开展更多高质量、多中心的前瞻性随机对照试验，为其临床应用提供更多强有力的证据支持。近年来，随着麝香通心滴丸相关研究结果的不断公布，其改善CSF的分子学机制与效应成分逐渐被认识。不断丰富的药理机制，将为中医药治疗CSF提供更加有力的支持。

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（2020-07-30收稿 本文编辑：芮莉莉）

基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（2020-JYB-ZDGG-116）;2021年度北京中医药大学新教师启动基金项目（2021-JYB-XJSJJ057）作者简介：李蒙（1990.11—），女，博士研究生，主治医师，研究方向：中西医结合防治心血管疾病，E-mail：15201328277@163.com

通信作者：张立晶（1967.12—），女，博士研究生，主任医师，研究方向：中西医结合防治心血管疾病，E-mail：dzmyyccu@163.comC3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B