凉血解毒法治疗乙肝慢加急性肝衰竭疗效的Meta分析

朱冰冰 陈宇 高方媛 王宪波 杨晋翔

摘要 目的：評价凉血解毒法治疗乙肝慢加急性肝衰竭（HBV Acute-on-chronic Liver Failure，HBV-ACLF）的治疗效果和安全性。方法：计算机检索2010年1月至2020年5月公开发表的以中医凉血解毒法为干预手段治疗HBV-ACLF的临床随机对照试验。依照纳排标准进行文献筛选、质量风险评估和资料提取，通过RevMan5.3软件进行荟萃分析。结果：最终纳入20项随机对照试验，共1 812例患者。Meta分析结果显示凉血解毒法可以改善临床总有效率（OR=2.61，95%CI为1.93～3.52，Z=6.24，P<0.000 01）;降低临床死亡率（OR=0.39，95%CI为0.29～0.53，Z=6.14，P<0.000 01），降低GPT（MD=-20.86，95%CI为-29.91～-11.80，Z=4.51，P<0.000 01）、GOT（MD-4.99，95%CI为-8.05～-1.92，Z=3.19，P=0.001）、TBil（MD=-40.47，95%CI为-45.69～-35.25，Z=15.19，P<0.000 01）、MELD（MD=1.19，95%CI为0.29～2.09，Z=2.90，P=0.01），提高白蛋白（MD=2.57，95%CI为1.95～3.19，Z=8.13，P<0.000 01）、胆碱酯酶（MD=1.15，95%CI为0.37～1.92，Z=2.90，P=0.004）、凝血酶原活性（MD=11.2、46，95%CI为9.32～13.60，Z=10.50，P<0.000 01）水平，改善中医证候（MD=-3.65，95%CI为-4.63～-2.67，Z=7.92，P<0.000 01），差异有统计学意义。其中4项临床研究报告了应用凉血解毒法治疗HBV-ACLF的不良反应，并显示其不良反应可自行缓解。结论：凉血解毒法可提高HBV-ACLF患者的临床有效率，降低临床死亡率、改善肝功、凝血功能，且不良反应发生率较低。

关键词 慢加急性肝衰竭;乙型病毒性肝炎;凉血解毒法;随机对照试验;治疗;安全性;系统评价;Meta分析

Meta-analysis of the Effect of Liangxue Jiedu Therapy on Hepatitis B and Acute-on-Chronic Liver Failure

ZHU Bingbing1，2，CHEN Yu1，GAO Fangyuan3，WANG Xianbo3，YANG Jinxiang2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Department of Spleen and Stomach，Third Affiliated Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing100029，China; 3 Center for Combined TCM and Western Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China）

Abstract Objective：This study evaluated the efficacy and safety of Liangxue Jiedu therapy in the treatment of hepatitis B and acute-on-chronic liver failure（HBV-ACLF）.Methods：We searched the major databases for randomized controlled trials on the treatment of HBV-ACLF with Liangxue Jiedu therapy（January 2010-May 2020），followed by screening accoring to the exclusion criteria，quality assessment，and data collection.RevMan5.3 was employed for Meta-analysis.Results：A total of 20 randomized controlled trials involving 1 812 cases were included.Meta-analysis results showed that Liangxue Jiedu therapy can significantly raise the total clinical effective rate（OR=2.61，95%CI 1.93 to 3.52，Z=6.24，P<0.000 01），reduce clinical mortality（OR=0.39，95%CI 0.29 to 0.53，Z=6.14，P<0.000 01），GPT（MD=-20.86，95%CI -29.91 to -11.80，Z=4.51，P<0.000 01），GOT（MD=-4.99，95%CI -8.05 to -1.92，Z=3.19，P=0.001），TBil（MD=-40.47，95%CI -45.69 to -35.25，Z=15.19，P<0.000 01），and MELD（MD=1.19，95%CI 0.29 to 2.09，Z=2.90，P=0.01），and improve levels of ALB（MD=2.57，95%CI 1.95 to 3.19，Z=8.13，P<0.000 01），CHE（MD=1.15，95%CI 0.37 to 1.92，Z=2.90，P=0.004），and PTA（MD=11.2，46，95%CI 9.32 to 13.60，Z=10.50，P<0.000 01），and traditional Chinese medicine（TCM） syndrome（MD=-3.65，95%CI -4.63 to -2.67，Z=7.92，P<0.000 01）.Four studies reported the relevant adverse reactions of the Liangxue Jiedu therapy，all of which，however，disappeared spontaneously.Conclusion：Liangxue Jiedu therapy can raise the clinical effective rates in patients with HBV-ACLF，thus reducing the mortality，and improve liver function and blood coagulation，with seldom occurrence of adverse reactions.A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

Keywords Acute-on-chronic liver failure; Hepatitis B; Liangxue Jiedu therapy; Randomized controlled trial; Treatment; Safety; Systematic review; Meta-analysis

中圖分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.009

慢加急性（亚急性）肝衰竭[Acute（Subacute）-on-chronic Liver Failure，ACLF或SACLF]是肝衰竭的一个特殊类型，是在慢性肝脏系统疾病的基础上，由多种病因诱发，临床以黄疸急性加重总胆红素（Total Bilirubin，TBil）≥10×健康人群高限（Upper Limit of Normal，ULN）或每日上升≥17.1 μmol/L，凝血功能障碍凝血酶原活性（Prothrombin Activity，PTA）≤40%或国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）≥1.5）为主要表现的综合征。在此基础上可出现腹腔积液、炎症、肝性脑病、水-电解质紊乱等严重并发症，甚至合并肝外多脏器功能衰竭。在我国，肝炎病毒（乙型肝炎病毒为主）是肝衰竭发生的主要病因。《肝衰竭诊治指南（2018年版）》指出早期诊断、早期干预为抑制该病发展的重要措施，强调病因治疗与对症治疗相结合，并积极防治其并发症[1]。

目前西医尚未出现针对该病的特效药物和治疗手段，而中医的“急黄”“瘟黄”蕴含了ACLF的重要临床特征：外感、危重和快速增高的黄疸。中医学认为HBV-ACLF证属本虚标实，以毒（热毒与湿热疫毒）、瘀、虚为主要病因病机，并提出治疗的关键在坏死期[2]。姜春华教授提出在疾病早期，应重视清热解毒法、凉血活血法、通腑攻下法的联合应用，钱英教授等提出的“截断逆挽法”，均是针对该病“既病防变”的经验总结[3-5]。因此，临床上重视清热、利湿、凉血、化瘀、解毒方药的使用，对降低HBV-ACLF的发病率和病死率有重要作用。客观分析凉血解毒法在HBV-ACLF治疗中的疗效，进一步明确中西医结合疗法在HBV-ACLF中的应用效果，对指导HBV-ACLF的临床治疗有重要意义。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD），采用主题词+自由词相结合的方法，中文检索词：乙肝/慢性乙型肝炎/HBV、肝衰竭/慢加急性肝衰竭/亚急性肝衰竭、凉血解毒、随机对照，发表时间为2010年1月至2020年5月，并通过手动检索纳入研究的参考文献中符合纳入标准的文献进行补充。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 研究设计为中医“凉血解毒”法为主治疗HBV-ACLF的临床随机对照试验。

1.2.2 研究对象 临床诊断为HBV-ACLF的住院患者，不限制年龄、性别和病程。

1.2.3 干预措施 对照组为西医内科综合治疗（静卧休息、营养支持及纠正电解质紊乱;抗病毒、保肝退黄治疗等），观察组在对照组治疗的基础上加上凉血解毒法汤药内服和（或）灌肠，剂型、剂量和疗程不限。

1.2.4 质量评价标准

纳入的文献通过Cochrane手册5.1.0进行评价：1）选择偏倚-是否提及具体的随机序列产生方法及是否采用分配隐藏;2）实施偏倚-是否在试验过程中施盲;3）测量偏倚-是否在研究数据时施盲;4）随访偏倚-结局数据是否完整;5）报告偏倚-是否对研究结果有选择性报告;6）其他偏倚-其他来源的偏倚。每项评价结果分为“不清楚”（unclear risk of bias）、“低风险”（low risk of bias）或“高风险”（high risk of bias）。

上述文献筛选、资料提取和质量评价均由2名研究成员进行独立作业并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论解决或交由第三方研究者协助判断。

1.3 排除标准 符合以下指标中任意一个即排除：1）非临床随机对照试验和准随机对照试验;2）类型为文献综述、个案报道、经验总结、会议论文或基础实验;3）研究对象非HBV-ACLF患者;4）干预措施没有明确是凉血解毒法，且方剂中也未体现;5）重复性报道;6）所需资料缺失。对于缺乏资料的文献，尽量联系其原作者予以补充;若未能与作者取得联系，则依据缺乏资料的具体内容，定义为排除或纳入。其中，需要排除的文献应符合上述排除标准，可以纳入的文献，应记录好缺失资料的内容，通过风险偏倚对该研究进行风险评估。

1.4 诊断标准 符合《肝功能衰竭诊治指南（2012年版）》[6]，中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]黄疸-阳黄-热毒瘀阻证或湿热毒盛证。

1.5 资料提取 1）文献基本信息为作者姓名、发表年份;2）基线特征为样本量、年龄、性别、诊断标准、病程等基线特征;3）干预措施的具体方案包括观察组与对照组所用药物的种类和剂量、疗程等;4）结果为结局、观测指标、不良事件等;5）具体实施方法。

1.6 统计学分析

Meta分析通过RevMan5.3软件进行。用比值比（OR）表示二分类变量的结果，均方差（MD）表示连续型变量的结果，均用95%置信区间（95%CI）表示。异质性检验，设置检验水准α=0.05，当P>0.10，I2<50%，表明各研究间异质性较小，用固定效应模型（Fixed Effect Model，FE）;反之则表明异质性较大，用敏感性分析判断异质性来源，用随机效应模型（Random Effect Model，RM）。当纳入10项以上研究时，采用漏斗图分析评估发表偏倚。A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

2 结果

2.1 文献检索和筛选

初步筛选获取文献120篇，排除100篇后最终纳入20篇，共包括1 812例患者。筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征和质量评价

20项研究共涉及1 812例患者，其中观察组样本量980例，对照组样本量832例，最小样本量58例，最大样本量200例[8-27]。研究基本特征见表1，各个研究所使用的方剂药物组成见表2。

在20项研究中，4项研究用随机数字表分组[9-10，14，22]，3项研究是通过SAS系统生成随机序列分组[13，23，27]，为低风险;2项研究根据入院先后和患者意愿分组[25-26]，评为高风险，余下11项研究未明确说明随机分组的具体方法，评为不确定风险;关于分配偏倚，3项研究用信封法分组[11，13，23]，评为低风险;所有研究均未实现盲法，评为高风险;8项研究详细描述了脱落、删失病例，并明确说明了脱落原因和人数[9-11，13，18，22，26-27]，因在2组间脱落人数相当，评为低风险;1项研究死亡病例无详细数据[14]，评为高风险，余下研究未提及随访和脱落病例的情况，评为不确定风险;仅1项研究未全部报告结局指标[16]，评为高风险;结余19项研究未缺失结局数据，评为低风险;所纳入研究均无法判断其他偏倚来源，评为不确定风险。见图2～3。

2.3 Meta分析

2.3.1 偏倚分析 12项研究报道了临床有效率，据此绘制出漏斗图，其左右分布不对称，可能与纳入研究的质量偏低和发表偏倚有关。见图4。

2.3.2 总有效率 12项研究报道了总有效率，研究无异质性（P=0.55，I2=0%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组的临床有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.61，95%CI为1.93～3.52，Z=6.24，P<0.000 01）。见图5。

2.3.3 临床死亡率 9项研究报道了临床死亡率，研究无异质性（P=0.94，I2=0%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组的死亡率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.39，95%CI为0.29～0.53，Z=6.14，P<0.000 01）。见图6。

2.3.4 肝功能谷丙转氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）、谷草转氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）、总胆红素（Total Bilirubin，TBil）、白蛋白、胆碱酯酶Meta分析

2.3.4.1 GPT 17项研究报道了GPT水平，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=94%），用RE模型合并分析，结果显示，观察组的GPT水平低于对照组，差异有统计学意义（MD=-20.86，95%CI为-29.91～-11.80，Z=4.51，P<0.000 01）。见图7。

2.3.4.2 GOT 15项研究报道了GOT水平，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=95%），进行敏感性分析，异质性主要来源于任文君、娄海山、尹燕耀、扈晓宇、谭峥嵘的研究，剔除这些研究后，异质性明显降低（P=0.08，I2=41%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组的GOT水平低于对照组，差异有统计学意义（MD-4.99，95%CI为-8.05～-1.92，Z=3.19，P=0.001）。见图8。

2.3.4.3 TBil 19项研究报道了TBil水平，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=95%），进行敏感性分析，异质性来源主要来自刘慧敏、扈晓宇、肖志鸿、谭峥嵘、赵宝利5项研究，剔除这些研究，异质性明显降低（P=0.05，I2=42%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组的TBil水平低于对照组，差异有统计学意义（MD=-40.47，95%CI为-45.69～-35.25，Z=15.19，P<0.000 01）。见图9。

2.3.4.4 白蛋白 12项研究报道了白蛋白水平，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=96%），进行敏感性分析，用异质性来源主要来自段萌、肖志鸿、赵宝利3项研究，剔除上述研究，异质性明显降低（P=0.07，I2=44%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组白蛋白水平较对照组高，差异有统计学意义（MD=2.57，95%CI为1.95～3.19，Z=8.13，P<0.000 01）。见图10。

2.3.4.5 胆碱酯酶 7项研究报道了胆碱酯酶水平，因一项研究所用单位不同[27]，故未纳入研究。研究具有异质性（P<0.000 001，I2=95%），用RE模型合并分析，结果显示，观察组的胆碱酯酶水平较对照组低，差异有统计学意义（MD=1.19，95%CI为0.29～2.09，Z=2.90，P=0.01）。见图11。

2.3.5 凝血功能凝血酶原活性 17项研究报道了凝血酶原活性水平，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=92%），進行敏感性分析，异质性来源主要来自宋新锋、杜洪波、肖志鸿、赵宝利4项研究，剔除这些研究，异质性明显降低（P=0.20，I2=25%），用FE模型合并分析，结果显示，观察组凝血酶原活性水平高于对照组，差异有统计学意义（MD=11.2、46，95%CI为9.32～13.60，Z=10.50，P<0.000 01）。见图12。

2.3.6 终末期肝病（End-Stage Liver Disease，MELD）评分 4项研究报道了MELD评分，研究具有异质性（P=0.008，I2=75%），用RE模型合并分析，结果显示，观察组的MELD评分比对照组低，差异有统计学意义（MD=-2.49，95%CI为-3.86～-1.13，Z=3.58，P=0.000 3）。见图13。A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

2.3.7 中医证候评分 4项研究报道了中医证候积分，研究具有异质性（P<0.000 001，I2=98%），用RE模型合并分析，结果显示，观察组的中医证候评分更低（MD=-3.65，95%CI为-4.63～-2.67，Z=7.92，P<0.000 01）。见图14。

2.3.8 不良反应 仅4项研究提及不良反应[11，13，23，26]，1项研究报道有2例患者出现恶心，无呕吐，未经任何处理后缓解[11];另1项研究中3例患者出现恶心呕吐，在少量频服后缓解[13];1项研究中5例患者出现恶心、呕吐较前加重，其中1例后改为大黄煎剂灌肠，余下4例在改为少量频服后症状缓解[23];还有1项研究中有1例患者出现头痛，3例患者出现恶心，后逐渐缓解[26]。未有报道提到血、尿、大便常规，肾功能及心电图等产生与试验药物有关的、有临床意义的异常结果。

3 讨论

3.1 主要结果 本研究通过对中医凉血解毒法治疗乙肝慢加急性肝衰竭的疗效和主要生化学指标进行Meta分析，结果显示：与对照组比较，凉血解毒法治疗能提高临床有效率，降低病死率，同时能降低GOT、GPT、TBil水平，提高白蛋白、凝血酶原活性水平，且观察组的MELD评分、中医证候评分均较对照組低，说明凉血解毒法能改善肝脏的合成功能，改善患者的临床症状。

慢加急性肝衰竭属于中医“急黄”“瘟黄”等范畴，证候均为本虚标实，实证中以毒、热、湿、瘀为主。湿热疫毒是主要病因，血分瘀热是重要病机，“瘀热以行，身必发黄”，湿热瘀毒互结，熏蒸肝胆，阻遏气血，则皮肤黄染深重。解毒、凉血、利湿是本病的重要治则[28]。对纳入的20篇文献的中药种类进行分析发现：使用次数较多的药物有茵陈蒿（19次）、赤芍（17次）、栀子（15次）、黄芩（11次）大黄（10次）、牡丹皮（8次）、生地黄（8次）、郁金（7次）等，这与《HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗推荐意见》[2]中推荐的治疗HBV-ACLF坏死期的基本方药（赤芍、茵陈、大黄、土茯苓、生地黄、郁金、栀子、厚朴）基本一致。其中赤芍凉血茵陈清热、利胆、退黄;大黄清热解毒、凉血化瘀、利胆退黄;生地黄清热凉血;郁金疏肝理气，栀子清热降火，通利三焦，引湿热从小便而去，厚朴行气利湿。

王开霞等[29]发现清热解毒凉血方能够改善ACLF小鼠模型的肝损伤，升高小鼠血清中的白细胞介素（Interleukin，IL）-17A，降低肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-10、IL-1β、单核细胞趋化蛋白、γ干扰素的表达，还可降低小鼠肝组织中髓过氧化物酶、CD44、细胞间黏附分子、高迁移率组蛋白1的表达，升高F4/80、CD11b的表达，其机制可能与调节肝巨噬细胞与中性粒细胞有关。刘芳等[30]发现清热解毒凉血化瘀中药联合干细胞移植能够改善急性肝衰竭大鼠的肝功能，并通过上调Bcl-2mRNA，下调胱天蛋白酶-3蛋白和Bax-mRNA的表达，来抑制肝脏细胞凋亡。龙富立等[31]也发现解毒化瘀颗粒能明显降低肝衰竭小鼠胱天蛋白酶3的表达，抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生。梁琼等[32]发现凉血化瘀解毒方可改善急性肝衰竭大鼠的模型大鼠肝损伤程度，其机制可能与降低Toll样受体（Toll Like Receptor，TLR）2、TLR4和血管内皮生长因子及mRNA表达水平，来提高免疫功能，减轻炎症反应有关。

3.2 敏感性和异质性分析 本研究纳入的20项研究中，患者的平均年龄在20～70岁，病程1～16年不等，而纳入患者的病情分期也不尽相同。观察组的治疗方法是在对照组的基础上加用“凉血解毒”中药，剂型包括水煎剂和颗粒剂，具体药物和剂量不尽相同，疗程2～20周不等，且给药方式也不同（包括口服和灌肠）。在实施过程中的随机分配原则、隐藏和盲法的不确定，均是研究异质性的来源。本研究在GOT、TBil、白蛋白、凝血酶原活性的Meta分析过程中进行了敏感性和异质性分析，最后结果异质性较小，结果也较稳定。余下指标未进行敏感性和异质性分析。

3.3 研究的局限性 1）本研究将具体治法作为研究对象，相较于某种具体药物更难准确把握，需要进一步分析所纳入研究的组方用药来探究能否体现治法。本研究所纳入的20项研究均用凉血解毒法治疗HBV-ACLF，所用主方体现了凉血解毒的治法。2）纳入的20项研究中，仅7项研究描述了随机分组的具体方法，3项研究实施了分配隐藏，且因中医药研究本身的客观特点，均未实施盲法，故所纳入的多数研究质量一般。3）纳入的20项研究中，没有大样本、多中心的研究，所以结果更容易发生偏倚。4）所纳入的研究均来自已经发表的文献，没有评估其存在的发表偏倚，缺乏灰色文献。且纳入的研究中，有4项研究分别属于2个研究团队[11-13，23]，由于研究实施时间、使用药物不同，可能对研究结果产生影响。

总之，联合中医凉血解毒法治疗HBV-ACLF在提高临床有效率、改善肝功能、改善临床症状等方面较单纯西医综合治疗效果更好。但由于纳入的文献质量整体欠佳，而且缺少大样本、多中心的临床研究数据支持，尚不能得出最终结论。

参考文献

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2018年版）[J].实用肝脏病杂志，2019，22（2）：164-171.

[2]中国中西医结合学会传染病专业委员会，中国中西医结合学会肝病专业委员会，中华中医药学会肝胆病分会.HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗推荐意见[J].临床肝胆病杂志，2019，35（6）：1215-1221.

[3]黄加权，余海静，张建军，等.抗肝衰复方治疗重型乙型肝炎疗效及其对免疫功能的影响[J].中西医结合肝病杂志，2007，17（2）：68-70.

[4]钱英.截断逆挽法治疗慢性重型肝炎[J].北京中医药，2008，27（2）：85-87.A46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8

[5]蒋伟，谌宁生.谌宁生教授治疗慢加急性肝衰竭的经验[J].中西医结合肝病杂志，2010，20（6）：363-364.

[6]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝功能衰竭诊治指南（2012年版）[J].中华传染病杂志，2013，31（3）：129-137.

[7]国家药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：234.

[8]任文君，刘晓兰，黄珊，等.自拟清热祛湿解毒汤辅助西医治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭前期患者疗效观察[J].中国中医急症，2020，29（1）：130-133.

[9]汤伯宗，杨宗国，叶晨，等.中药内服、灌肠联合常规疗法治疗早中期乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的临床观察[J].上海中医药杂志，2019，53（8）：60-64.

[10]谭峥嵘，徐勇军，张清，等.祛毒护肠汤灌肠辅助西药治疗HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症疗效观察[J].中国中医急症，2018，27（12）：2217-2219.

[11]刘慧敏，高方媛，江宇泳，等.解毒凉血利湿方加减联合西药治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭前期30例临床观察[J].中医杂志，2018，59（1）：41-45.

[12]尹燕耀，林云华，邵发助，等.犀角散加味干预HBV相关慢加急性肝衰竭的前期临床研究[J].中成药，2017，39（8）：1591-1594.

[13]宋高峰，尹燕耀，万勇，等.大柴胡汤合茵陈蒿汤加味治疗HBV相关慢加急性肝衰竭前期临床观察[J].中国中医基础医学杂志，2017，23（11）：1593-1595.

[14]娄海山.恩替卡韦联合解毒凉血化瘀法治疗慢性乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的近期疗效[J].中西医结合肝病杂志，2017，27（6）：350-352.

[15]杜洪波，房阳，吴婷婷，等.中西医结合治疗乙型肝炎病毒慢加急性肝衰竭临床研究[J].中医临床研究，2017，9（34）：14-16.

[16]赵晓航.中西医结合方案治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭临床疗效分析[J].中医临床研究，2016，8（14）：62-63.

[17]肖志鸿，吴丽，陈国良.清热解毒凉血法治疗乙肝相关性肝衰竭的临床经验总结[J].中国医药科学，2016，6（13）：17-19.

[18]孙新锋，韩志毅，张卫，等.中西医结合治疗乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭临床观察[J].北京中医药，2016，35（3）：195-198.

[19]段萌，朱丽，吴蓓，等.中西医结合治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭湿热瘀黄证临床观察[J].河北中医，2016，38（7）：1018-1020.

[20]赵宝利.解毒凉血法治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭的疗效评价及机制研究[J].中医临床研究，2015，7（32）：59-60.

[21]柏文婕，毛德文，石清兰，等.解毒化瘀颗粒对慢性肝衰竭毒热瘀结证患者炎症状态的影响[J].中国实验方剂学杂志，2022，28（3）：109-115.

[22]王娜，王沙，唐农，等.以解毒化瘀颗粒为主导中西医结合治疗乙型慢加急性肝衰竭的临床研究[J].中西医结合肝病杂志，2014，24（4）：207-209.

[23]劉慧敏，王宪波，侯艺鑫，等.解毒凉血方加减治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭的随机对照临床研究[J].中国中西医结合杂志，2014，34（4）：412-417.

[24]王晓静，沈云，杨莉，等.清热化湿、凉血解毒法治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭临床观察[J].北京中医药，2013，32（3）：204-207.

[25]廖永强，李晓良.重用赤芍治疗乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭临床研究[J].新中医，2013，45（10）：31-34.

[26]扈晓宇，张扬，陈果，等.大剂量清热化瘀中药对乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭生存影响的前瞻性队列研究[J].中西医结合学报，2012，10（2）：176-185.

[27]党中勤，杨国红，马应杰，等.中医多途径给药对乙型肝炎慢加急性肝衰竭西医常规疗法的增效作用[J].中医杂志，2012，53（24）：2109-2111.

[28]王宪波，王晓静.慢加急性肝衰竭中医临床诊疗指南[J].临床肝胆病杂志，2019，35（3）：494-503.

[29]王开霞，郑超，张景豪，等.清热解毒凉血方治疗慢加急性肝衰竭小鼠模型的效果及机制[J].临床肝胆病杂志，2019，35（12）：2765-2771.

[30]刘芳，徐山凌，赵丹，等.清热解毒、凉血化瘀中药联合干细胞移植对急性肝衰竭大鼠肝脏细胞凋亡的影响[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（19）：160-166.

[31]龙富立，陈小明，王娜，等.解毒化瘀颗粒对暴发性肝衰竭大鼠生化指标及存活率的影响[J].时珍国医国药，2016，27（1）：10-12.

[32]梁琼，赵隽，苏静，等.凉血化瘀解毒法对急性肝衰竭模型大鼠免疫功能、Toll样受体及VEGF表达的影响[J].中国中医急症，2019，28（10）：1700-1704.

（2020-06-25收稿 本文编辑：孙昊）

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81804009）作者简介：朱冰冰（1991.12—），女，博士研究生在读，研究方向：脾胃肝胆病的中医药防治，E-mail：zhubb1220@163.com

通信作者：杨晋翔（1957.11—），男，硕士，主任医师，教授，研究方向：脾胃肝胆病的中医药防治，E-mail：yjx571102@163.comA46BA61A-58BF-4F92-B056-5DBEBC4A8AD8