原发性醛固酮增多症合并无症状肾结石/肾钙沉着症的特征及其影响因素研究

曹旭，朱显军，杨艳，唐镍，刘丽梅，周卉，张磊，朱颖，杨毅，夏伟，刘佑韧

醛固酮增多可引起肾小管重吸收碳酸氢盐增加进而导致酸性尿液的排泄，也可能促进尿酸结晶、尿酸结石的形成［1］。目前，关于原发性醛固酮增多症（PA）与泌尿系结石间相关性的研究几乎仅见于个案报告，且大多数报道与肾钙沉着症相关［2-3］。一项台湾地区的回顾性队列显示PA与膀胱结石风险显著相关，PA患者膀胱结石的发病率为5.36/1 000人年，而非PA患者为3.76/1 000人年，与非PA患者相比，男性和女性PA患者膀胱结石的估计危险比分别为1.8和1.65，Cox回归模型的多变量分析，调整性别、年龄等相关混杂因素后，仍显示是PA疾病本身而不是其他因素促成膀胱结石的形成［4］。PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的患病率、临床特点及致病危险因素研究目前罕有报道。本研究通过回顾性分析四川省人民医院PA登记研究数据库中PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症患者的一般资料及临床特点，探讨导致PA患者合并无症状肾结石/肾钙沉着症的可能致病危险因素以期指导临床医生早期识别该疾病并及时给予合理治疗阻止疾病进展。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2021年4月在四川省人民医院内分泌科行继发性高血压病因筛查，通过立位醛固酮（PAC）／肾素（DRC）比值（ARR）筛查阳性及至少一项确诊功能试验即盐水负荷试验（SIT）和/或卡托普利抑制试验（CCT）确诊为PA的患者147例为研究对象。PA确诊及分型标准［5］：（1）初筛试验：行PAC、DRC立位试验，计算立位ARR，以立位ARR≥38作为筛查试验阳性切点；（2）确诊试验：SIT后PAC＞100 ng/L，或CCT后PAC水平下降30%确诊为PA。本研究经四川省医学科学院、四川省人民医院伦理委员会审核批准〔伦审（研）2020年第1号〕。

纳入标准：年龄≥18岁；生活在四川地区2年以上；确诊PA；自愿参加本研究，并签署知情同意书。

排除标准：肾实质性高血压、肾血管性高血压、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、主动脉缩窄、多发性大动脉炎、妊娠高血压综合征、药物性高血压（糖皮质激素、拟交感神经药、免疫抑制剂、甘草、避孕药）等其他继发性高血压。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集患者的一般资料，主要包括性别、年龄、高血压病程（高血压符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》中的诊断标准［6］）、低钾血症病程、病史中最低血钾值、糖代谢异常（指空腹血糖受损或葡萄糖耐量减低或糖调节受损或新诊断糖尿病或既往糖尿病史）、吸烟史（指任何既往和/或现正吸烟）、饮酒史（指任何既往和或现正饮酒）、入院时收缩压（SBP）、入院时舒张压（DBP）、体质指数（BMI）、腰围。

1.2.2 实验室检查指标 整理患者入院时的实验室检查指标，包括估算肾小球滤过率（eGFR）、血尿酸（UA）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、空腹血糖（FBG）、血钾（K）、血钠（Na）、血钙（Ca）、血镁（Mg）、血磷（P）、血二氧化碳（CO2）、血pH值、血碳酸氢盐（HCO3）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、糖化血红蛋白（HbA1c）、立位PAC、立位DRC、立位ARR、25羟维生素D〔25（OH）D〕、甲状旁腺激素（PTH）、24 h尿电解质（K、Na、Ca、Mg、P）、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿pH值。

1.3 分组 对符合纳入标准者进行上腹部CT扫描（将其层距与层厚分别调整为5 mm与0.625 mm，图像显示矩阵为 512×512，扫描参数调整为 150 kV，200 mA，根据实际情况需要造影剂时，可使用1支100 ml、30 mg碘海醇，扫描范围为患者肝缘处至耻骨水平）筛查无症状肾结石/肾钙沉着症。PA患者根据是否合并无症状肾结石（无症状肾结石指肾内有结石而无任何临床症状的状态，仅影像学发现）/肾钙沉着症（肾钙沉着症指肾脏中广泛钙沉积），分为PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症组34例和单纯PA组113例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用二元Logistic回归分析探讨PA患者合并无症状肾结石/肾钙沉着症的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 147例PA患者中男47例，女100例；平均年龄为（51.6±11.9）岁；高血压中位病程为4年，低钾血症中位病程0.05年，合并糖代谢异常51例（34.69%），有吸烟史34例（23.13%），有饮酒史30例（20.41%），合并无症状肾结石/肾钙沉着症者34例（23.13%）。

2.2 两组患者临床特征比较 两组患者性别、高血压病程、吸烟史、饮酒史、eGFR、血pH值、血HCO3、血PTH比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各指标在两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床特征比较Table 1 Comparison of clinical features between primary aldosteronism patients with and without asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis

（续表1）

2.3 PA合并无症状肾结石/肾钙盐沉着症影响因素的Logistic回归分析 以PA是否合并无症状肾结石/肾钙

盐沉着症（赋值：否=0，是=1）为因变量，以2.2中差异有统计学意义的变量：性别（赋值：女=0，男=1）、高血压病程（赋值：实测值）、吸烟史（赋值：否=0，是=1）、饮酒史（赋值：否=0，是=1）、eGFR（赋值：实测值）、血HCO3（赋值：实测值）、血PTH（赋值：实测值）以及既往研究显示与肾结石或肾钙盐沉着发生可能相关的变量：血UA（赋值：实测值）、血K（赋值：实测值）、血Na（赋值：实测值）、血Ca（赋值：实测值）、血Mg（赋值：实测值）、血P（赋值：实测值）、24 hUK（赋值：实测值）、24 hUNa（赋值：实测值）、24 hUCa（赋值：实测值）、24 hUMg（赋值：实测值）、24 hUP（赋值：实测值）、尿pH值（赋值：实测值）为自变量，纳入单因素Logistic回归分析结果显示：性别、高血压病程、血HCO3及血PTH可能是PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的影响因素（P＜0.05），见表2；进一步行二元Logistic回归分析，结果显示：仅血PTH水平升高是PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的影响因素（P＜0.05），见表3。

表2 PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症影响因素的单因素Logistic回归分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of influencing factors of asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis in primary aldosteronism

表3 PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症影响因素的二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of asymptomatic nephrolithiasis/nephrocalcinosis in primary aldosteronism

3 讨论

3.1 肾结石及肾钙沉着症概述 肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，可引起泌尿系统感染、肾盂积水，甚至肾衰竭等并发症。目前公认，肾结石的形成与饮食、代谢紊乱、遗传因素、环境、基础疾病等均存在重要关联。肾钙沉着症则为尿液中的钙、磷酸盐和/或草酸盐排泄增加所致［7-8］，其中最常见的病因为伴/不伴高钙血症的尿钙排泄增加，如肾结核、甲状旁腺功能亢进、肾小管酸中毒和髓样海绵肾。临床上肾钙沉着症是一种无症状、慢性、缓慢进展的疾病。肾结石常与肾钙沉着症同时存在，但肾钙沉着症并非一定与肾结石有关，肾结石常发生于无肾钙沉着症的患者。肾钙沉着症通常存在严重代谢缺陷，而肾结石常见于其他方面健康的个体。

3.2 PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症特点 既往文献显示PA并非肾结石的常见病因［2，9-10］，个案报道中以PA合并肾钙沉着病例居多［11-14］。而本研究结果显示，PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症比例高达23.19%，其中以合并无症状肾结石居多，占85.29%，与既往个案报道结果不一致，由此可见无症状肾结石并非PA少见合并症，可能是因为无症状，因而在临床诊治中常被忽略。

影像学检查是诊断无症状肾结石的主要手段，其中优选局限于肾脏的低剂量螺旋CT平扫。美国泌尿外科学会和亚洲泌尿外科学会的指南均将CT作为诊断肾结石的首选检查。CT具有断层解剖结构清晰、结石诊断灵敏度及特异度高（灵敏度96%～100%、特异度92%～97%）等特点，在日常诊疗中应用广泛［15］。我国一项运用CT筛查社区无症状肾结石患病率的研究显示：我国7省市40岁以上人群无症状肾结石的患病率为8.39%，男、女患病率无差异，其中四川省患病率为3.54%，男性为2.83%，女性为3.98%［16］。由此可见四川地区PA患者合并无症状肾结石比例远高于社区普通人群，因此应重视PA患者合并无症状肾结石/肾钙沉着症筛查，早期干预从而降低远期对肾功能进行性损害的风险。

国外个案报道显示［2，9-14］，PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症患者男女例数相当，平均发病年龄（36.59±5.45）岁，其中肾上腺单侧病变占75%。而本研究显示PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症临床特点表现在男性更多，与个案报道结果及社区无症状肾结石研究结果不同。此外该组患者高血压病程更长，合并吸烟、饮酒及糖代谢异常者更多，在既往研究中未见相应报道，而肾上腺单侧病变者多于双侧病变者情况同于既往个案报道。

3.3 PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的致病机制越来越多的生物学研究表明，PA可能在无症状肾结石/肾钙沉着症的发生、发展中起重要作用，其致病机制总结如下：（1）PA可能通过机体容量扩张，刺激肾小管NaCl共转运［17］，减少肾近端小管Na和Ca的吸收，从而导致尿Ca排泄增加［7，18-20］，增加肾结石风险。（2）PA导致低钾血症可引起肾近曲小管细胞内酸中毒及低枸橼酸尿［2］。而高尿Ca和低枸橼酸尿是肾结石常见危险因素。（3）高醛固酮血症引起HCO3在肾小管重吸收增加，导致酸性尿排出，也可增加尿酸盐结晶，促进尿酸盐结石的形成。（4）高醛固酮诱导的高磷酸尿和高UA尿是导致肾结石的额外危险因素［2，10］。（5）PA合并低钾血症相关的代谢性碱中毒，可导致碱性尿液中磷酸钙或草酸钙溶解度降低，从而易患肾钙沉着症［21］。（6）高醛固酮介导的高血压与低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症与继发性肾钙沉着症存在相关性。

本研究显示，虽然PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的患者总体临床特点为更长的高血压病程，男性患者比例、吸烟及饮酒比例更高，血pH值、血HCO3、血PTH水平更高，但二元Logistic回归分析却仅显示高血PTH水平才是PA患者合并无症状肾结石/肾钙沉着症的独立危险因素。因此推测继发性甲状旁腺功能亢进症可能才是导致PA患者无症状肾结石/肾钙沉着症高发的主要原因。未来研究方向：可以通过建立动物模型进一步探求过量PTH参与PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的病理生理机制。

本研究价值：研究显示PA患者合并无症状肾结石的风险明显增加，因此PA患者应被视为罹患肾结石高危人群并进行相应的早期筛查，而无症状肾结石的患者也应警惕是否存在PA基础疾病。本研究的局限性：本研究是单中心回顾性研究，仅能反映PA患者中合并无症状肾结石/肾钙沉着症的构成比，因此我国PA合并无症状肾结石/肾钙沉着症的患病率是否明显高于普通人群还需要大样本、多中心的研究进一步证实。本研究没有测定尿UA、尿磷酸及尿枸橼酸水平，因此无法证实既往个案研究［2］显示PA所致低枸橼酸尿、高磷酸尿和高UA尿是PA合并肾结石的危险因素。而既往个案报道［2，13，15-16］显示低钾血症和高尿钙是PA合并肾结石/肾钙沉着症的常见原因，但在本研究中却未发现相应规律，其原因有待进一步扩大样本研究验证。既往个案报道［11，13］显示，醛固酮瘤患者出现反复肾结石/肾钙沉着症，在瘤体切除后不再复发，而醛固酮受体拮抗剂治疗PA是否能预防肾结石/肾钙质沉着症复发加重未见相关报道，有待于进一步的临床随访研究明确。

作者贡献：曹旭、刘佑韧提出研究思路、设计及方案、结果的分析与解释；曹旭、朱显军、刘佑韧进行研究的实施与可行性分析；曹旭、朱显军、杨艳、唐镍、刘丽梅、周卉、张磊、朱颖、杨毅、夏伟进行样本采集及数据收集；曹旭、刘佑韧进行数据清洗及统计学分析；曹旭负责论文起草；朱显军、杨艳进行论文的修订、负责文章的质量控制及审校；刘佑韧对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。